腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)

　　關(guān)于腫瘤的病因?qū)W和發(fā)病學(xué)，多年來(lái)進(jìn)行了廣泛的研究，雖然至今尚未完全闡明，但近年來(lái)分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，特別是對(duì)癌基因和腫瘤抑制基因的研究，已經(jīng)初步揭示了某些腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)制，例如伯基特淋巴瘤和人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤。目前的研究表明，腫瘤從本質(zhì)上說(shuō)是基因病。引起遺傳物質(zhì)DNA損害（突變）的各種環(huán)境的與遺傳的致癌因子可能以協(xié)同的或者序貫的方式，激活癌基因或（和）滅活腫瘤的抑制基因，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化（transformation）。被轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可先呈多克隆性增生，經(jīng)過(guò)一個(gè)漫長(zhǎng)的多階段的演進(jìn)過(guò)程（progression），其中一個(gè)克隆可相對(duì)無(wú)限制地?cái)U(kuò)增，通過(guò)附加突變，選擇性地形成具有不同特點(diǎn)的亞克�。ó愘|(zhì)性），從而獲得浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的能力（惡性轉(zhuǎn)化），形成惡性腫瘤。圖7－19示腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)制模式。

圖7－19腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)制模式圖（采自Kumar，稍改）

　　一、腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)

　　1.癌基因

　�。�1）原癌基因、癌基因及其產(chǎn)物：現(xiàn)代分子生物學(xué)的重大成就之一是發(fā)現(xiàn)了原癌基因（proto-oncogene）和原癌基因具有轉(zhuǎn)化成致癌的癌基因（oncogene）的能力。Bishop和Varmus因?yàn)樵谶@方面的貢獻(xiàn)而獲得1989年的諾貝爾獎(jiǎng)。

　　癌基因是首先在逆轉(zhuǎn)錄病毒（RNA病毒）中發(fā)現(xiàn)的。含有病毒癌基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒能在動(dòng)物迅速誘發(fā)腫瘤并能在體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞。后來(lái)在正常細(xì)胞的DNA中也發(fā)現(xiàn)了與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列。被稱為細(xì)胞癌基因。如ras,myc等。由于細(xì)胞癌基因在正常細(xì)胞中乃以非激活的形式存在，故又稱為原癌基因。原癌基因可以由于多種因素的作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，而被激活成為癌基因。

　　原癌基因編碼的蛋白質(zhì)大多是對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)十分重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體，如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGF－R）、重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)（如酪氨酸激酶、絲氨酶－蘇氨酸激酶等）以及核調(diào)節(jié)蛋白（如轉(zhuǎn)錄激活蛋白）等。表7－4示常見(jiàn)的癌基因及其產(chǎn)物。

表7－4 幾種常見(jiàn)的癌基因及其激活方式和相關(guān)的人類腫瘤

編碼的蛋白質(zhì)	原癌基因	激活機(jī)制	相關(guān)人類腫瘤
生長(zhǎng)因子：
PDGF－β鏈	sis	過(guò)度表達(dá)	星形細(xì)胞瘤，骨肉瘤
FGF	hst-1,int-2	過(guò)度表達(dá)	胃癌，膀胱癌，乳腺癌
生長(zhǎng)因子受體：
EGF受體	erb-B1	擴(kuò)增	膠質(zhì)瘤
EGF樣受體	neu(erb-B2)	擴(kuò)增	乳腺癌，卵巢癌，腎癌
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：
GTP－結(jié)合蛋白	ras	點(diǎn)突變	多種人體腫瘤，包括肺，結(jié)腸，胰，白血病
酪氨酸激酶	abl	易位	慢性粒細(xì)胞性，急性淋巴細(xì)胞性白血病
核調(diào)節(jié)蛋白：
轉(zhuǎn)錄激活蛋白	myc	易位	伯基特淋巴瘤
	N－myc	擴(kuò)增	神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌
線粒體蛋白：	bcl-2	易位	濾泡性B－細(xì)胞淋巴瘤

（采自Basic Pathology；1992）

　　（2）原癌基因的激活：原癌基因在各種環(huán)境的或遺傳的因素作用下，可發(fā)生結(jié)構(gòu)改變（突變）而變?yōu)榘┗�因；也可以是原癌基因本身結(jié)構(gòu)沒(méi)有改變，而是由于調(diào)節(jié)原癌基因表達(dá)的基因發(fā)生改變使原癌基因過(guò)度表達(dá)。以上基因水平的改變可繼而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)刺激信號(hào)的過(guò)度或持續(xù)出現(xiàn)，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。引起原癌基因突變的DNA結(jié)構(gòu)改變包括點(diǎn)突變（如90％的胰腺癌有ras 基因的點(diǎn)突變）、染色體易位（如伯基特淋巴瘤的t(8：14)，慢性粒細(xì)胞白血病的Phl染色體）、插入誘變、基因缺失和基因擴(kuò)增（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤的N－myc原癌基因可復(fù)制成多達(dá)幾百個(gè)拷貝，在細(xì)胞遺傳學(xué)上表現(xiàn)為染色體出現(xiàn)雙微小體和均染區(qū)）。癌基因編碼的蛋白質(zhì)（癌蛋白）與原癌基因的正常產(chǎn)物相似，但有質(zhì)或量的不同。通過(guò)生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體增加、產(chǎn)生突變的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子等機(jī)制，癌蛋白調(diào)節(jié)其靶細(xì)胞的代謝、促使該細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化，成為腫瘤細(xì)胞。

　　2．腫瘤抑制基因　與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)相反，在正常情況下存在于細(xì)胞內(nèi)的另一類基因——腫瘤抑制基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。若其功能喪失則可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。由此看來(lái)，腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結(jié)果。目前了解最多的兩種腫瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它們的產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式控制細(xì)胞生長(zhǎng)的核蛋白。其它腫瘤抑制基因還有神經(jīng)纖維瘤�。�1基因、結(jié)腸腺瘤性息肉基因、結(jié)腸癌丟失基因和Wilms瘤－1等。

　�。�1）Rb基因：Rb基因隨著對(duì)一種少見(jiàn)的兒童腫瘤——視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究而最早發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因。Rb基因的純合子性的丟失見(jiàn)于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等。Rb基因定位于染色體13q14，編碼一種核結(jié)合蛋白質(zhì)（P105－Rb）。它在細(xì)胞核中以活化的脫磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白對(duì)于細(xì)胞從G₀/G₁期進(jìn)入S期有抑制作用。當(dāng)細(xì)胞受到刺激開(kāi)始分裂時(shí)，Rb 蛋白被磷酸化失活，使細(xì)胞進(jìn)入S期。當(dāng)細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞時(shí)，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通過(guò)脫磷酸化再生使子細(xì)胞處于G₁期或G₀的靜止?fàn)顟B(tài)。如果由于點(diǎn)突變或13q14的丟失而使Rb基因失活，則Rb蛋白的表達(dá)就會(huì)出現(xiàn)異常，細(xì)胞就可能持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變。

　�。�2）p53基因：p53基因定位于17號(hào)染色體。正常的p53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，在脫磷酸化時(shí)活化，有阻礙細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的作用。在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)現(xiàn)有p53基因的點(diǎn)突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白表達(dá)，而喪失其生長(zhǎng)抑制功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞增生和惡變。近來(lái)還發(fā)現(xiàn)某些DNA病毒，例如HPV和SV－40，其致癌作用是通過(guò)它們的癌蛋白與活化的Rb蛋白或p53蛋白結(jié)合并中和其生長(zhǎng)抑制功能而實(shí)現(xiàn)的。

　　3．多步癌變的分子基礎(chǔ)　惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的、多因素造成的分階段的過(guò)程，這已由流行病學(xué)、遺傳學(xué)和化學(xué)致癌的動(dòng)物模式所證明。近年來(lái)的分子遺傳學(xué)研究從癌基因和腫瘤抑制基因的角度為此提供了更加有力的證明。單個(gè)基因的改變不能造成細(xì)胞的完全惡性轉(zhuǎn)化，而是需要多基因的改變，包括幾個(gè)癌基因的激活和兩個(gè)或更多腫瘤抑制基因的喪失。以結(jié)腸癌的發(fā)生為例，在從結(jié)腸上皮過(guò)度增生到結(jié)腸癌的演進(jìn)過(guò)程中，關(guān)鍵性的步驟是癌基因以及腫瘤抑制基因的喪失或突變。這些階段梯性積累起來(lái)的不同基因分子水平的改變，可以在形態(tài)學(xué)的改變上反映出來(lái)（圖7－20）。

圖7－20　結(jié)直腸癌通過(guò)上皮增生－腺瘤－癌的階梯性的演進(jìn)的分子生物學(xué)和形態(tài)學(xué)改變的關(guān)系 （采自Kumar）

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