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本研究觀察了他汀類藥物SIM對(duì)心肌肥大的防治作用，同時(shí)選用鈣通道阻滯劑Ver作為陽(yáng)性對(duì)照藥。MVA是膽固醇生物合成中HMG-CoA經(jīng)還原酶作用的產(chǎn)物,有研究表明MVA可通過(guò)甲羥戊酸途徑拮抗SIM的作用，因此本研究應(yīng)用MVA作為SIM的拮抗劑，進(jìn)一步證實(shí)SIM對(duì)心肌肥大的防治作用。
本研究結(jié)果顯示， 10-6～10-5 mol/L終濃度的SIM能有效抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞蛋白合成增加，但當(dāng)SIM增加至10-4 mol/L以上濃度時(shí)，心肌細(xì)胞總蛋白含量反而低于對(duì)照組，這可能由于過(guò)高濃度的SIM對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用所致。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，10-6 mol/L濃度的SIM能明顯抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞蛋白合成和細(xì)胞表面積的增加，其效果與鈣通道阻滯劑Ver作用相似。表明SIM對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大具有明顯有效的防治作用。
本研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大后，心肌細(xì)胞活力明顯下降。應(yīng)用SIM預(yù)處理，可以顯著提高心肌細(xì)胞活力，該作用與陽(yáng)性對(duì)照藥鈣通道阻滯劑Ver作用效果相似。而同時(shí)應(yīng)用SIM拮抗劑MVA處理后，心肌細(xì)胞活力則不再增加，提示MVA可能抑制了SIM提高心肌細(xì)胞活力的作用。
電壓依賴性鈣通道(voltage dependent calcium channel, VDCC)是位于細(xì)胞膜的跨膜異源多聚體蛋白質(zhì)，其中央形成親水性孔道，孔道的開(kāi)放或關(guān)閉調(diào)節(jié)著細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，繼而影響細(xì)胞功能。心肌細(xì)胞膜上只有兩種VDCCs，即L-型和T-型鈣通道[3]。L型鈣通道α1亞單位有四種亞型，但心肌LVDCC僅高表達(dá)Cav1.2(α1C)。T-型鈣通道α1亞單位有三種亞型組成，但在心臟中僅高表達(dá)Cav3.1(α1G)和Cav3.2(α1H)[4]。L-型鈣通道由于在心肌興奮-收縮耦聯(lián)中的重要作用而被廣泛研究。而T-型鈣通道國(guó)內(nèi)外研究相對(duì)較少。近年來(lái)隨著膜片鉗技術(shù)、分子克隆技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，使T-型鈣通道的研究得以進(jìn)一步深入。本研究觀察了AngⅡ誘導(dǎo)培養(yǎng)的心肌細(xì)胞肥大中L-型鈣通道α1C及T-型鈣通道α1G、α1H表達(dá)的變化，以及SIM對(duì)心肌鈣通道α1C、α1G、α1H各亞單位表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各實(shí)驗(yàn)組心肌細(xì)胞L-型鈣通道α1C蛋白表達(dá)水平均無(wú)顯著性差異 (P>0.05)。對(duì)照組心肌細(xì)胞中可見(jiàn)α1G、α1H蛋白的表達(dá);AngⅡ組α1G、α1H蛋白表達(dá)較對(duì)照組均顯著增加(P<0.01);給予SIM或Ver干預(yù)后二者的蛋白表達(dá)水平出現(xiàn)不同程度的下降，且二干預(yù)組之間比較無(wú)明顯差異;但同時(shí)給予SIM和MVA處理后則未能抑制T-型鈣通道α1G、α1H蛋白表達(dá)的增加。業(yè)已證明，在正常成年大鼠心室肌細(xì)胞中僅有L-型鈣通道表達(dá),而T-型鈣通道存在于胎鼠心肌細(xì)胞中，出生后T-型鈣通道的密度逐漸下降，發(fā)育至正常成年大鼠后，心室肌細(xì)胞中則不再有T-型鈣通道表達(dá)[5]。近年來(lái)有研究表明[6-7]，多種原因引起的心肌肥大均發(fā)現(xiàn)有T-型鈣通道的異常表達(dá)和T-型鈣電流的出現(xiàn)，這與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，提示T-型鈣通道α1G、α1H亞單位蛋白的重新再表達(dá)可能是心肌細(xì)胞肥大的信號(hào)反應(yīng)，T-型鈣通道可能在心肌肥大發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。
Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，在細(xì)胞生理和病理過(guò)程中起著重要作用。本研究利用鈣離子熒光探針從單細(xì)胞水平證實(shí)，心肌細(xì)胞肥大可顯著增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度，造成細(xì)胞鈣超載，本研究結(jié)果與其他實(shí)驗(yàn)室報(bào)道是一致的[8]。細(xì)胞內(nèi)鈣超載，一方面啟動(dòng)細(xì)胞壞死及凋亡程序，發(fā)生不可逆壞死;另一方面誘發(fā)后除極，導(dǎo)致惡性心律失常發(fā)生，造成心肌細(xì)胞的損傷。本研究在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中觀察到，Ver預(yù)處理可抑制AngⅡ引起的[Ca2+ ]i內(nèi)流增加。應(yīng)用不同濃度的SIM處理后發(fā)現(xiàn)，SIM呈濃度依賴性抑制AngⅡ引起的[Ca2+ ]i內(nèi)流增加。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SIM與Ver作用效果相似，對(duì)心肌細(xì)胞肥大引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載均具有明顯的抑制作用。
綜上所述， SIM對(duì)心肌細(xì)胞肥大具有明顯的防治作用，其作用機(jī)制可能與SIM通過(guò)抑制心肌細(xì)胞肥大所致的T-型鈣通道亞單位α1G、α1H蛋白重新再表達(dá)有關(guān)，同時(shí)與其抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載密切相關(guān)。但與L-型鈣通道亞單位α1C蛋白表達(dá)無(wú)關(guān)醫(yī)學(xué) 全在.線提供m.quanxiangyun.cn。
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