正電子發(fā)射計算機斷層顯像劑苯甲酰胺衍生物的合成方法
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公開(公告)號
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CN1252051C
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公開(公告)日
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2006.04.19
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申請(專利)號
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CN200310106095.7
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申請日期
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2003.10.17
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專利名稱
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正電子發(fā)射計算機斷層顯像劑苯甲酰胺衍生物的合成方法
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主分類號
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C07D207/09(2006.01)I
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分類號
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C07D207/09(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權
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申請(專利權)人
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江蘇省原子醫(yī)學研究所
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發(fā)明(設計)人
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楊 敏;項景德;周杏琴;曹國憲;潘尚仁;俞惠新;張榮軍
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地址
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214063江蘇省無錫市錢榮路20號
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頒證日
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國際申請
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進入國家日期
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專利代理機構
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無錫市大為專利商標事務所
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代理人
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時旭丹
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國省代碼
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江蘇;32
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主權項
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一種(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺的合成方法，A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷經烯丙基化制備(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷經還原制備(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，C)2-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯經烯丙基化制備2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯，D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯經克萊遜重排制備2-羥基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，E)2-羥基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯經甲基化反應制備2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，F)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯經硼氫化反應制備2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯，G)2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯經水解制備2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸，H)2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸和(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷反應制備(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺，其特征是A)(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷和烯丙基溴反應制備(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷：將(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷0.12g與4mL四氫呋喃混合，加入碳酸鈉0.05g，烯丙基溴0.12g，80℃油浴反應24小時，反應結束后除去四氫呋喃，殘留物中加入少量水，調pH至10，二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得白色針狀固體，B)(S)-(-)-2-甲酰胺基-N-(烯丙基)吡咯烷用二異丁基氫化鋁作還原劑制備(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷，C)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯的后處理用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有機相，干燥濃縮后即得產物，D)2-烯丙基醚-3-甲氧基苯甲酸甲酯經克萊遜重排制備2-羥基-3-甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯，溫度控制在180～250℃，反應時間30～90分鐘，E)2，3-二甲氧基-5-(2-烯丙基)苯甲酸甲酯的后處理，粗產物用乙醚和水萃取，乙醚/水＝5/1～20/1，收集有機相，干燥濃縮后即得產物，F)2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯的后處理，選用氯仿溶解粗產物，乙酸乙酯/異辛烷＝1/1做流動相，G)2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸甲酯在堿性條件下，80℃回流40分鐘，水解制得2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸，其后處理為：乙醚洗水層，用1mol/LNaOH溶液洗乙醚層，合并水層，氯仿萃取，干燥，過濾，濃縮而得，H)(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺的純化采用二氯甲烷/甲醇＝9/1，體積比，作流動相，Rf＝0.4，產率為80％。
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摘要
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一種(S)-(-)-N-[(1-烯丙基-2-吡咯烷基)甲基]-2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酰胺的合成方法，涉及PET顯像劑的制備技術。由(S)-(-)-2-甲酰胺基吡咯烷經烯丙基化、還原反應制得(S)-(-)-2-甲基胺基-N-(烯丙基)吡咯烷(3)；由2-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯經烯丙基化、克萊遜重排、硼氫化、水解反應制得2，3-二甲氧基-5-(3-羥基丙基)苯甲酸(8)；由(3)和(8)反應制得目標化合物。本發(fā)明主要對文獻報道的合成方法進行了改進，以烯丙基溴代替價格昂貴的烯丙基碘用來制備化合物(3)，純度好，產率高。中間產物的純化條件進行改進，簡化操作，提高產率。
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國際公布
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