9α,11α-環(huán)氧-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二甲酸γ-內(nèi)酯7-甲酯的制備方法
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公開(公告)號
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CN1724557A
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公開(公告)日
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2006.01.25
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申請(專利)號
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CN200510027756.6
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申請日期
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2005.07.15
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專利名稱
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9α,11α-環(huán)氧-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二甲酸γ-內(nèi)酯7-甲酯的制備方法
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主分類號
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C07J71/00(2006.01)I
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分類號
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C07J71/00(2006.01)I;C07J21/00(2006.01)I;C07J1/00(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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申請(專利權(quán))人
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浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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葉偉東;呂春雷;袁建勇;劉 濼;趙建明
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地址
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312500浙江省新昌市環(huán)城東路59號
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頒證日
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國際申請
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進(jìn)入國家日期
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專利代理機(jī)構(gòu)
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上海新天專利代理有限公司
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代理人
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王 巍
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國省代碼
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浙江;33
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主權(quán)項(xiàng)
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一種9α，11α-環(huán)氧-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二甲酸γ-內(nèi)酯7-甲酯的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：(1)制備化合物2：化合物1加入甲苯溶解，加入對甲苯磺酸，加熱回流，同時(shí)以TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束，冷卻，有機(jī)層用食包和碳酸鈉溶液和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，有機(jī)層減壓濃縮至干得固體化合物2；(2)制備化合物3：在反應(yīng)器中加入干燥的二甲亞砜，在通氮?dú)獾臈l件下，加入氫化鈉，加完后，加熱至70℃反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫用干燥的四氫呋喃稀釋，降溫至-5～-3°，滴加三甲基硫碘溶鮮在干燥的二甲亞砜的溶液，攪拌后在0～5℃條件下，滴加化2溶解在四氫呋喃的溶液，滴加畢，于0℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)后，升至室溫反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)畢加入水，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，脫除溶劑后得環(huán)氧物備用；在另一反應(yīng)器中，加入干燥乙醇和鈉，然后滴加丙二酸二乙酯，室溫?cái)嚢?0分鐘，滴加上述產(chǎn)品的無水乙醉溶液，滴畢加熱回流5小時(shí)，TCL跟蹤反應(yīng)結(jié)束，冷卻，蒸除溶劑，殘余物中加入氫氧化鈉的乙醇水溶液溶解，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15小時(shí)，反應(yīng)液酸化至pH1～2，二氫甲烷提取，食鹽水洗、干燥、脫除溶劑后得粗品化合物3，溶于二甲苯，加熱回流分水后，回流反應(yīng)3小時(shí)，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析得化合物3；(3)制備化合物4：在反應(yīng)器中加入化合物3，用干燥苯溶解，加入無水乙醇、原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸，加熱回流，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，冷卻，分出有機(jī)層，碳酸鈉、食鹽水分次洗，無水硫酸鈉干燥，除干燥劑和溶劑，得到烯醇醚，粗品烯醇醚經(jīng)柱層析后再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，除溶劑，殘余物用二氯甲烷提取，除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析得化合物4；(4)制備化合物5：在反應(yīng)器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化鋰，攪拌反應(yīng)20分鐘，加入丙酮氰醇，攪拌5分鐘，加入三乙胺，加熱至85℃反應(yīng)15～16小時(shí)，滴加水與碳酸鈉，攪拌5分鐘，反應(yīng)物冷至0℃，加入次氯酸鈉溶液，然后用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑，得氧化物固體，將固體用鹽酸和甲醇溶解，加熱至80℃反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液至0℃，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑和溶劑后得氮雜環(huán)化合物；在反應(yīng)器中加入無水甲醇、甲醇鈉溶液，將上述氮雜環(huán)化合物粗品溶解，加熱回流反應(yīng)20小時(shí)，同時(shí)滴加鹽酸，加畢后，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分別用碳酸鈉，氫氧化鈉溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑和溶劑，殘余物快速柱層析，得純化的化合物5；(5)制備化合物6：在反應(yīng)器中加入化合物6，用二氯甲烷溶解后，加入磷酸氫二鉀，三氯乙氰，將反應(yīng)溫度冷卻至5℃，加入過氧化氫，然后反應(yīng)物于10℃放置過夜，加入二氯甲烷及冰水，分層，水層用二氯甲烷提取，合交有機(jī)層，分別用亞硫酸鈉，氫氧化鈉稀鹽酸，食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑和溶劑后，殘余物通過快速柱層析，得產(chǎn)品化合物6。
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摘要
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本發(fā)明提供了9α，11α-環(huán)氧-17β-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二甲酸γ-內(nèi)酯7-甲酯的制備工藝。本發(fā)明工藝以11-羥基-4-AD為原料，先消除11-羥基得到雙鍵，再對其它部位進(jìn)行改造而制得的。本發(fā)明工藝原料易得，操作簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
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國際公布
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