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公開(公告)號
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CN1675222A
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公開(公告)日
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2005.09.28
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申請(專利)號
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CN03819483.X
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申請日期
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2003.08.12
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專利名稱
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C－取代的三環(huán)異噁唑啉衍生物及其作為抗抑郁劑的用途
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主分類號
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C07D498/04
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分類號
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C07D498/04;A61K31/424;A61P25/24;A61P25/16;A61P25/18;//(C07D498/04,311∶00,261∶00)
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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2002.8.12 EP 02078322.1
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申請(專利權(quán))人
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詹森藥業(yè)有限公司
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發(fā)明(設(shè)計)人
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J·I·安德烈斯-希爾;J·M·巴托洛梅-涅夫雷達(dá);R·M·阿爾瓦雷斯-埃斯科瓦爾;M·H·M·巴克爾;A·A·H·P·梅根斯
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地址
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比利時比爾斯
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頒證日
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國際申請
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PCT/EP2003/050374 2003.8.12
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進入國家日期
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2005.02.16
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專利代理機構(gòu)
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中國專利代理(香港)有限公司
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代理人
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張元忠;譚明勝
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國省代碼
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比利時;BE
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主權(quán)項
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一種通式(I)的化合物其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中：X是CH2、N-R7、S或O；R7是選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷酰基、烷氧基羰基和單-和二(烷基)胺基羰基；R1和R2各選自氫、鹵素、羥基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃氧基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基、單-或二(烷基)胺基烷氧基、-N-R10R11、烷硫基、Alk、Ar和Het；條件是R1和R2中至少一個選自Alk、Ar或Het，其中Alk是氰基、CN-OH、CN-氧烷基、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar-羰基烷基、Ar-氧烷基、單-或二(烷基)胺基烷基、單-或二(烷基羰基)胺基烷基、單-或二(烷基)胺基羰基烷基、Het-烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、單-或二(烷基)胺基羰基、Ar-羰基和Ar-氧羰基；Ar是苯基或萘基，視需要經(jīng)一或多個鹵素、氰基、氧代基、羥基、烷基、甲�；�、烷氧基或胺基取代；Het是選自Het1、Het2和Het3的雜環(huán)基；Het1是選自包括吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基和四氫呋喃基的脂族單環(huán)雜環(huán)基；Het2是選自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基的半芳族單環(huán)雜環(huán)基；Het3是選自包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和三嗪基的芳族單環(huán)雜環(huán)基；或選自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的芳族二環(huán)雜環(huán)基；其中各Her1、Het2和Het3-基可視需要在碳或雜原子上經(jīng)鹵素、羥基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲�；�、烷基羰基或吡啶基取代；R10和R11彼此獨立地選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、吡咯烷基烷基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、嗎啉基烷基、單-或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基、烯基羰基、Ar-羰基、吡啶基羰基、烷氧基羰基、單-或二(烷氧基羰基烷基)胺基羰基、吡咯烷基羰基、胺基亞胺基甲基、烷基胺基亞胺基甲基、N-芐基哌嗪基亞胺基甲基、烷基磺�；虯r-磺�；换騌10和R11可與N一起形成選自下列的單價基和其中：R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和單-或二(烷基)胺基羰基；各環(huán)視需要經(jīng)q個R13基取代，各基彼此獨立地選自烷基、氧代基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基且q是從0至6的整數(shù)；或R1和R2可一起形成二價基-R1-R2-，該二價基選自-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-；a和b是不對稱中心；(CH2)m是含m個碳原子的直鏈烴鏈，m是從1至4的整數(shù)；Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一個基視需要經(jīng)n個R8基取代，其中：各R8彼此獨立地選自羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素和烷基；n是從0至5的整數(shù)；R9選自氫、烷基和甲�；籖3代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)并含視需要經(jīng)取代且部分或全部氫化的含1至6個原子的鏈長的烴鏈連接該環(huán)系統(tǒng)至Pir基且其可含一或多個選自O(shè)、N和S的雜原子；烷基代表含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲�；虬坊〈�；烯基代表含一或多個雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲�；虬坊〈�；且鹵素是氟、氯、溴和碘。
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摘要
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本發(fā)明涉及式(I)的經(jīng)取代的三環(huán)異噁唑啉衍生物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，更確定地說，是在三環(huán)部分的苯基部分經(jīng)至少一個經(jīng)由碳-碳鍵連接至苯基的基取代的三環(huán)二氫苯并吡喃并異噁唑啉、二氫喹啉并異噁唑啉、二氫萘并異噁唑啉和二氫苯并硫代吡喃并異噁唑啉衍生物，以及其制法，含其的醫(yī)藥組合物及其作為藥劑的用途，尤其是用于治療抑郁癥、焦慮癥、運動障礙、精神病、巴金森氏癥和體重障礙，包括厭食癥和貪食癥，其中全部的變數(shù)是在權(quán)利要求1中定義。本化合物訝異地顯現(xiàn)具有選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑活性并結(jié)合額外的α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性且顯現(xiàn)無鎮(zhèn)靜作用的強烈的抗抑郁劑和/或抗焦慮劑活性和/或抗精神病劑和/或體重控制活性，鑒于其選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑活性以及α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性，本發(fā)明的化合物也合適用于治療和/或預(yù)防其中單獨一種活性或該活性的組合具有醫(yī)療用途的疾病。
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國際公布
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WO2004/016621 英 2004.2.26
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