| 公開(kāi)(公告)號(hào) | CN101006063A |
| 公開(kāi)(公告)日 | 2007.07.25 |
| 申請(qǐng)(專利)號(hào) | CN200580027843.X |
| 申請(qǐng)日期 | 2005.06.14 |
| 專利名稱 | 用作絲氨酸蛋白酶抑制劑的五元雜環(huán)類化合物 |
| 主分類號(hào) | C07D235/00(2006.01)I |
| 分類號(hào) | C07D235/00(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61K31/4164(2006.01)I;A61K31/00(2006.01)I |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2004.6.15 US 60/579,638;2005.5.24 US 60/684,127;2005.6.13 US 11/151,667 |
| 申請(qǐng)(專利權(quán))人 | 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | J·J·漢格蘭德;M·L·荃;J·M·斯馬爾赫爾;G·S·比薩基;J·R·科爾特;T·J·弗里恩斯;Z·孫;K·A·羅西;C·L·卡瓦拉羅 |
| 地址 | 美國(guó)新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | 2005-06-14 PCT/US2005/021212 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2007.02.15 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 溫宏艷;黃可峻 |
| 國(guó)省代碼 | 美國(guó);US |
| 主權(quán)項(xiàng) | 式(I)化合物： 或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑化物，其中： A為被0-1個(gè)R1和0-3個(gè)R2取代的C3-10碳環(huán)，或者包括碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S(O)p的雜原子的5-至12-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-1個(gè)R1和0-3個(gè)R2取代；前提是當(dāng)A為包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的雜環(huán)時(shí)，則A不通過(guò)A環(huán)上的任何氮原子連接在L上； L為-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-CH2C(O)NR10-，-CH2NR10C(O)-，-C(O)NR10CH2-，-NR10C(O)CH2-，-S(O)2NR10-，-NR10S(O)2-，-CH2S(O)2NR10-，-CH2NR10S(O)2-，-S(O)2NR10CH2-，-NR10S(O)2CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2NR7-，-NR7CH2-，-CH2CH2NR7-，-NR7CH2CH2，-CH2NR7CH2-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2S(O)p-，-S(O)pCH2-，-CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2S(O)p-，-S(O)pCH2CH2-，-CH2S(O)pCH2-，-CH2C(O)，-CH2C(O)CH2-，-CH2CH2C(O)-，-C(O)CH2CH2-，或-C(O)CH2-； R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rNR7CO2Ra、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-C3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、-CH(C1-4烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、＝NR8、-NR8CR8(＝NR8a)、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、1-NH2-1-環(huán)丙基、或者被0-1個(gè)R1a取代的C1-6烷基； R1a為H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CH(＝NR8a)、-NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR9SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3； R2每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2個(gè)R2a取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R2a取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R2a取代的C2-6炔基、被0-3個(gè)R2b取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O、和S(O)p的雜原子的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個(gè)R2b取代； R2a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc； R2b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-4鹵代烷基、或者C1-4鹵代烷氧基-； 另外，當(dāng)R1和R2基團(tuán)取代在相鄰的環(huán)原子上時(shí)，它們可以與其所連接的環(huán)原子一起形成5-至7-元包含碳原子和0-4個(gè)選自N、O、和S(O)p的雜原子的碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述的碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)R2b取代； R3為-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3個(gè)R3a和0-1個(gè)R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O、和S(O)p的雜原子的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個(gè)R3a和0-1個(gè)R3d取代； R3a每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、NO2、CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、C(＝NR8a)NR8R9、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-C(O)-C1-C4烷基、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6烯基、被R3d取代的C2-6炔基、被0-1個(gè)R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個(gè)R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O、和S(O)p的雜原子的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個(gè)R3d取代； 另外，當(dāng)兩個(gè)R3a基團(tuán)位于相鄰的原子上時(shí)，它們可以與其所連接的原子一起形成被0-2個(gè)R3d取代的C3-10碳環(huán)，或者5-至10-元包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O、和S(O)p的雜原子的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-2個(gè)R3d取代； R3b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、被0-2個(gè)R3d取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R3d取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R3d取代的C2-6炔基、被0-3個(gè)R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O、和S(O)p的雜原子的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個(gè)R3d取代； R3c每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為被0-2個(gè)R3d取代的C1-6烷基、被0-2個(gè)R3d取代的C2-6烯基、被0-2個(gè)R3d取代的C2-6炔基、被0-3個(gè)R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4個(gè)選自N、O、和S(O)p的雜原子的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個(gè)R3d取代； R3d每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、＝O、-(CH2) |
| 摘要 | 本發(fā)明提供一種治療血栓形成性或炎性疾病的方法，該方法包含向需要這種治療的患者給藥治療有效量的至少一種式(I)或式(V)化合物，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中變量A、L、Z、R3、R4、R6、R11、X1、X2和X3如本文中所定義。式(I)化合物可用作為凝血級(jí)聯(lián)和/或接觸活化系統(tǒng)中的絲氨酸蛋白酶例如凝血酶、因子X(jué)a、因子X(jué)Ia、因子IXa、因子VIIa和/或血漿激肽釋放酶的選擇性抑制劑。特別涉及是選擇性因子X(jué)Ia抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供式I范圍內(nèi)的化合物，并涉及包含這些化合物的藥物組合物。 |
| 國(guó)際公布 | 2005-12-29 WO2005/123050 英 |
