消化性潰瘍是胃酸和胃蛋白酶的消化作用所引起的疾病，抑制胃酸是本并不是的首選和傳統(tǒng)療法。近年的研究表明，胃粘膜防御能力的減弱亦是消化性潰瘍發(fā)生的重要原因。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori， Hp)是引起粘膜屏障破壞的主要因素之一，應(yīng)用抗菌藥物消除Hp后潰瘍可得以痊愈。但抑酸和抗菌療法的比較以有兩者對(duì)Hp的作用各有何異同，尚少研究。因此，我人應(yīng)用被公認(rèn)為最強(qiáng)力的抑酸劑——H+—K+泵組滯劑洛賽克（losec，L)以及被認(rèn)為有力的Hp消除藥——羥氨芐青霉素（amoxicilin，A)和滅滴靈（metronidazole，M)治療40例Hp陽(yáng)性的活動(dòng)期消化性潰瘍，著重研究治療后Hp的變化。
1 對(duì)象和方法
1.1 對(duì)象
經(jīng)電子胃鏡檢查證實(shí)為活動(dòng)性消化性潰瘍者即在其胃竇部取材，經(jīng)細(xì)菌學(xué)和組織學(xué)檢查，證實(shí)為Hp陽(yáng)性者40例列入本研究。其中十二指腸潰瘍31例，胃潰瘍4例，幽門管潰瘍5例。此40例均無下列疾病和用藥情況：①近期服用過致潰瘍藥物（如非類固醇性抗炎劑)；②內(nèi)鏡確定診斷前1周內(nèi)應(yīng)用過抗?jié)兯幬锖涂股兀虎酆喜⒂谐鲅�、穿孔及幽門梗阻；④合并嚴(yán)重的心、肺、肝腎疾病。
1.2 方法
在內(nèi)鏡診斷后3d內(nèi)隨機(jī)將病人分為以下三組進(jìn)行治療：①洛賽克（L)組，②羥氨芐青霉素（A)和滅滴靈（M)聯(lián)用組（AM組)，③活賽克、羥氨芐青霉素和滅滴靈聯(lián)用級(jí)（LAM組)。洛賽克劑量為20mg，每日1次；羥氨芐青霉素0.5g，每日4次；滅滴靈0.4g，每日3次。三組用藥均為14d。三組病例在性別、年齡、吸煙及飲酒習(xí)慣、潰瘍癥狀時(shí)間、近期發(fā)作時(shí)間、近年發(fā)作次數(shù)等臨床資料和內(nèi)鏡下表現(xiàn)比較，差異無顯著性（P＞0.05)。
治療前后均由同一師進(jìn)行檢查。凡內(nèi)鏡下見潰瘍消失或僅留疤痕為治愈，否則列為未愈合。
組織學(xué)檢查 在內(nèi)鏡下分別于胃竇前后壁、小彎側(cè)各取一塊活組織，作石蠟包埋，組織切片和HE染色，主要觀察炎癥情況。根據(jù)Sydney分類法，按固有膜中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的程度，將炎癥分為“－”，“＋”，“++”，“+++”四級(jí)。
Hp檢查 在內(nèi)鏡下，于距幽門5cm之范圍內(nèi)小彎側(cè)取4塊粘膜標(biāo)本，分別用于：①尿素酶試驗(yàn)：采用深圳愛利國(guó)醫(yī)學(xué)科技開發(fā)有限公司出品的1min快速尿素酶試劑，將組織塊置于試劑溶液內(nèi)，組織周圍溶液呈鮮紅色，即為試驗(yàn)陽(yáng)性；②細(xì)菌培養(yǎng)：取組織一塊接種于Skirrow選擇性培養(yǎng)基，置37℃微需氧條件（5％O2，10％CO2和85％N2)下培養(yǎng)3d～4d進(jìn)行觀察，根據(jù)菌落特征、細(xì)菌形態(tài)及染色性、觸酶和氧化酶試驗(yàn)鑒別有無Hp生長(zhǎng)；③涂片：在潔凈玻片上，用組織的粘膜面涂片，革蘭染色，油鏡下找Hp；④Warthin－Starry染色：觀察Hp，并根據(jù)油鏡下菌數(shù)，將結(jié)果分為“＋”，“++”，“+++”，“++++”四級(jí)。同時(shí)應(yīng)用0.05mm回形尺，測(cè)定Hp長(zhǎng)度和直徑。在每張玻片上，除去最大和最小的細(xì)菌后共測(cè)10個(gè)細(xì)菌，取其均值。凡上述四項(xiàng)檢查均為陰性，列為Hp清除。
電子顯微鏡檢查 將活檢標(biāo)本切成1mm×1mm×1mm大小，固定于2.4％戊二醛中，磷酸緩沖液漂洗，1％酸固定，逐級(jí)丙酮脫水，Epon812浸透包埋，先切成半薄切片，甲苯胺藍(lán)染色，定向修塊，保留粘膜腔面，超薄切片40nm～60nm，鉛油染色，TEM—1200EX型透射電鏡觀察 。
2 結(jié)果
三組治療后，潰瘍愈合、Hp消失和炎癥減輕，結(jié)果見表1。
表1 消化性潰瘍40例治療結(jié)果
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分組 |
n |
潰瘍愈合(％) |
Hp消失（％) |
胃炎癥減輕（％) |
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L組 |
15 |
14(93.3) |
3(20.0) |
7(46.6) |
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AM組 |
15 |
14(93.3) |
13(86.6) |
13(86.6) |
|
LAM組 |
10 |
10(100.0) |
6(60.0) |
8(80.0) |
2.1 潰瘍改變
三組中，LAM組全部愈合（100.00％)，但三組之間差異無顯著性（P＞0.05)。L組和AM組有少數(shù)未愈，均因有新潰瘍形成，且Hp均為陽(yáng)性。
2.2 Hp改變
治療結(jié)束后，Hp消除率以AM組最高，與單用洛賽克相比，差異有顯著性，而LAM和AM組之間差異無顯著性。有8例尿素酶試驗(yàn)轉(zhuǎn)為陰性，而培養(yǎng)、涂片、W－S染色仍找到細(xì)菌，其中L組4例，AM組2例，LAM組2例。
對(duì)18例在治療前后W－S染色均陽(yáng)性者，測(cè)細(xì)菌長(zhǎng)度和直徑，見治療后細(xì)菌長(zhǎng)度較治療前明顯變短（表2)。
表2 治療前后細(xì)菌之大小
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分組 |
n |
長(zhǎng)度 |
直徑（nm，x±s) | ||
| 前 | 后 | 前 | 后 | ||
| L組 | 12 | 2.15±0.04 | 1.63±0.11a | 0.78±0.06 | 0.38±0.11 |
| AM組 | 2 | 2.10±0.03 | 1.50±0.08a | 0.70±0.05 | 0.58±0.09 |
| LAM組 | 4 | 2.20±0.05 | 1.80±0.07a | 0.85±0.03 | 0.50±0.07 |
2.3 胃竇炎癥改變
治療前，40例患者胃竇部均伴有程度不等的炎癥，上皮細(xì)胞間和固有層內(nèi)有多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)；治療后后AM組與LAM組胃粘膜炎癥均明顯減輕（83.3％，80.0％)，而L組炎癥減輕程度不理想（46.6％)，與上述兩組的療效相比，差異有顯著性（P＜0.05)。比較炎癥改變與Hp之關(guān)系，治療后Hp消除的22例中19例（86.7％)胃竇部炎癥減輕，表現(xiàn)為多表核白細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)減少。治療后18例Hp仍陽(yáng)性者，僅9例胃竇部炎癥好轉(zhuǎn)，與Hp消失的比例相比，差異有顯著性（P＜0.01)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，炎癥改變似乎與Hp尿素酶試驗(yàn)陽(yáng)性相關(guān)見表3。8例細(xì)菌培養(yǎng)和涂片、W－S染色仍陽(yáng)性而尿素酶陰性者，有6例炎癥減輕，與尿素酶陽(yáng)性相比，差異有顯著性（P＜0.05)，而與兩者均陽(yáng)性的情況相比，差異無顯著性。
表3 治療后Hp尿素酶和胃竇炎的情況
| Hp | 尿素酶 | n | 炎癥好轉(zhuǎn)例數(shù)(％) | L組(例) | AM組(例) | LAM組(例) |
| （＋) | （＋) | 10 | 3(30.0) | 8 | 0 | 2 |
| （＋) | （－) | 8 | 6(75.0) | 4 | 2 | 2 |
| （－) | （－) | 22 | 19(86.7) | 3 | 13 | 6 |
2.4 電鏡檢查
L組1例，AM組1例進(jìn)行電鏡檢查。治療前，有Hp存在的胃上皮細(xì)胞表面微絨毛脫落、倒伏，細(xì)胞內(nèi)粘液顆粒減少，部分細(xì)菌變性壞死，細(xì)胞間連接部位增寬。治療后2例患者尿素酶試驗(yàn)陰性，但均在電鏡下發(fā)現(xiàn)有Hp存在，而胃上皮細(xì)胞表面的微絨毛修復(fù)完整，粘液顆粒增多，上皮細(xì)胞間連接緊密，其中AM組1例Hp形態(tài)發(fā)生了改變，部分呈球形、腎形、逗點(diǎn)形或啞鈴狀。
3 討論
十二指腸潰瘍患者90％～100％有Hp感染，Hp致十二指腸潰瘍機(jī)理眾說不一。Wyatt等認(rèn)為，高胃酸快速進(jìn)入十二指腸誘導(dǎo)十二指腸粘膜胃型上皮化生，Hp在胃上皮化生處生長(zhǎng)，十二指腸粘膜在高胃酸和Hp共同作用下產(chǎn)生活動(dòng)性慢性炎癥反應(yīng)，粘膜防御能力減弱，加上胃酸的消化作用而形成潰瘍。因此，治療消化性潰瘍可以從兩方面著手：①抑制胃酸；②消除Hp。本文3個(gè)治療組之間，潰瘍愈合率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但洛賽克與抗生素并用組療效最佳，潰瘍愈合率達(dá)100％，而其他兩組均有少數(shù)病例未愈，系因有新潰瘍形成，且Hp均為陽(yáng)性，說明難治性潰瘍與Hp存在有密切關(guān)系。近有報(bào)道，洛賽克除了抑制胃酸分泌外，還有抑菌的作用，其機(jī)理可能是對(duì)細(xì)菌的毒性作用。我們發(fā)現(xiàn)在洛賽克組治療后Hp仍陽(yáng)性者，有4例尿素酶活性減弱，可見洛賽克在治療Hp陽(yáng)性的潰瘍病患者時(shí)，除了抑制胃酸活動(dòng)以外，可能還與其能抑制尿素酶的活性有關(guān)。三組藥物治療后，胃炎均有不同程度的好轉(zhuǎn)，用抗菌藥物治療的病例，其療效（86.7％)優(yōu)于單用洛賽克者（46.7％)（P＜0.05)。治療后觀察胃炎的好轉(zhuǎn)情況，以Hp、尿素酶均轉(zhuǎn)陰者最佳 （86.7％)；兩者均陽(yáng)性者，胃炎好轉(zhuǎn)不到1/3。Cox在體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)一些尿素酶陰性的Hp，這些細(xì)菌除了缺乏尿素酶活性外，其表現(xiàn)與陽(yáng)性者無差別�？磥�，雖然在炎癥形成中可能有多種因素參與，但尿素酶起著主要作用。電鏡檢查的2例尿素酶試驗(yàn)均為陰性，鏡下見Hp生長(zhǎng)的胃上皮細(xì)胞微絨毛修復(fù)，粘液顆粒增多，細(xì)胞間緊密連接。
體外培養(yǎng)表明，Hp在培養(yǎng)基pH增高及培養(yǎng)基營(yíng)養(yǎng)成分減少或培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)的情況下，細(xì)菌的形態(tài)可發(fā)生改變。雖短棒狀，逗點(diǎn)形，甚至全部變?yōu)榍蛐�。我們測(cè)量18例治療前后細(xì)菌的長(zhǎng)度改變，其差異有非常顯著性（P＜0.01)，而直徑改變差異無顯著性（P＞0.05)，并發(fā)現(xiàn)1例在W－S染色玻片上細(xì)菌呈球形改變。上述改變也說明洛賽克和抗生素對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)具有影響，可能是細(xì)菌對(duì)不利因素的一種適應(yīng)性改變，并可能與潰瘍復(fù)發(fā)有關(guān)。
綜上所述，Hp與消化性潰瘍的發(fā)生密切相關(guān)，因此治療Hp陽(yáng)性的消化性潰瘍不能忽視抗菌治療。洛賽克與抗菌藥物能使細(xì)菌形態(tài)改變，尿素酶活性減弱，Hp致病力下降。洛賽克治療消化性潰瘍治愈率高除與強(qiáng)力抑制胃酸有關(guān)外，可能還與抑制Hp生長(zhǎng)有關(guān)。
王礪利1 徐克成2 左建生2 蔡德巍3 孟憲鏞3
1江蘇省無錫市第三人民醫(yī)院消化科（214100)
2廣東省深圳市蛇口聯(lián)合醫(yī)院（518003)
3南通醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科（南參226000)
