在美國(guó)，食品和藥品管理局(FDA)管理藥物的研制。動(dòng)物研究所得的藥理學(xué)和毒理學(xué)資料(臨床前)作為研制中新藥(IND)申請(qǐng)的一部分提交FDA。如果這些資料證明該藥充分安全的和有效的，人體(臨床)研究將分三期進(jìn)行；從人體研究所獲得的資料作為新藥申請(qǐng)(NDA)的一部分提交FDA。雖然FDA要在6個(gè)月以內(nèi)對(duì)NDA作出答復(fù)，但實(shí)際上批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)(NDA)常需2～3年時(shí)間。藥物開(kāi)發(fā)的總時(shí)間即從提出IND到最終批準(zhǔn)NDA平均為8～9年。
動(dòng)物研究
在進(jìn)行人體研究之前，必須按照FDA制定的法規(guī)(良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范GLP)對(duì)藥物的動(dòng)物研究所得的藥代動(dòng)力學(xué)，藥效動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評(píng)定并形成文件。有兩項(xiàng)主要設(shè)想要作出：化合物在適宜的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)中得到的作用可用于人類；為發(fā)現(xiàn)可能在人體出現(xiàn)的毒性，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用大劑量是一個(gè)必需的及有效的方法。由于試驗(yàn)中所用的動(dòng)物數(shù)相對(duì)較少，而要檢出發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，高劑量是必需的。
藥物的安全性是通過(guò)在幾種動(dòng)物身上進(jìn)行急性，亞急性和慢性毒性試驗(yàn)來(lái)確定的。
急性毒性試驗(yàn)
最初的急性毒性試驗(yàn)是測(cè)定致死量(LD50或LD90，分別指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡50%或90%所需的藥物劑量)，中毒癥狀和癥狀出現(xiàn)的時(shí)間。通常，至少使用三種動(dòng)物(其中一種為非嚙齒類)，而且急性毒性常需采用一種以上用藥途徑來(lái)確定。近年來(lái)，測(cè)定致死量所用動(dòng)物數(shù)已減少，但也相應(yīng)地降低其精確性�，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到全面評(píng)估藥物對(duì)人體的毒性時(shí)這種高精確性并非必要，因?yàn)閮H測(cè)定LD50或LD90這一項(xiàng)指標(biāo)對(duì)人沒(méi)有多少預(yù)估價(jià)值。除非與除死亡之外的毒性測(cè)量的長(zhǎng)期試驗(yàn)資料結(jié)合起來(lái)才有意義。
亞慢性毒性試驗(yàn)
亞慢性毒性試驗(yàn)至少要在兩種動(dòng)物身上進(jìn)行，通常每天給予試驗(yàn)藥物持續(xù)給藥時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)90天。在每種動(dòng)物至少應(yīng)用三個(gè)劑量水平，從預(yù)期的治療劑量直到足以引起毒性的高劑量。所使用的給藥途徑最好與人體試驗(yàn)的途徑一致。體格檢查及化驗(yàn)檢查應(yīng)在整個(gè)觀察期內(nèi)進(jìn)行。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)要將動(dòng)物處死，并作病理檢查以確定受累的器官。
慢性毒性試驗(yàn)
慢性毒性試驗(yàn)至少在兩種動(dòng)物身上進(jìn)行，其中一種為非嚙齒類動(dòng)物。這種試驗(yàn)通常要長(zhǎng)達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一生的時(shí)間(即嚙齒類2年，非嚙齒類2年以上)。試驗(yàn)的長(zhǎng)短還取決于該藥打算在人體應(yīng)用的時(shí)間。要使用三個(gè)劑量水平：非毒性的低劑量水平，高于預(yù)期治療量的劑量，及足以產(chǎn)生中毒反應(yīng)的劑量。而且在整個(gè)用藥期間，每隔一段時(shí)間要進(jìn)行體格檢查和化驗(yàn)檢查。一些動(dòng)物可以定期處死，作大體觀察和組織學(xué)檢查。根據(jù)這些試驗(yàn)結(jié)果，研究者可以確定藥物影響哪些器官，以及該藥是否具有潛在的致癌作用。
此外，要在大鼠和家兔身上進(jìn)行廣泛的生殖試驗(yàn)以測(cè)定在生殖周期中的變化以及有否致畸作用。這些試驗(yàn)和慢性毒性試驗(yàn)可以和人體的初期試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，特別是該藥只打算在人體作短期使用時(shí)。
體外研究
近來(lái)，人們對(duì)應(yīng)用體外毒性試驗(yàn)越來(lái)越感興趣，這種試驗(yàn)比動(dòng)物試驗(yàn)更快捷，具有高的價(jià)格-效應(yīng)比。體外研究的重點(diǎn)是在致突變方面，所采用最廣泛的試驗(yàn)方法就是Ames生物檢定法。某種化合物若是顯示為一種細(xì)菌的致突變?cè)陀锌赡苁遣溉閯?dòng)物的致癌物。體外毒性試驗(yàn)并不是要取代動(dòng)物試驗(yàn)，僅作為在規(guī)章制訂過(guò)程中提供支持的信息。體外毒性試驗(yàn)正被制藥公司采用于對(duì)那些需要進(jìn)一步體內(nèi)試驗(yàn)和藥物學(xué)開(kāi)發(fā)的特殊化合物。而且，體外研究在藥物發(fā)展中的作用已有所擴(kuò)展，體外研究用于預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的代謝途徑，這種代謝途徑可能不同于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。應(yīng)用能表達(dá)主要人體藥物代謝酶的細(xì)胞株作體外研究可以有助于預(yù)期在人體內(nèi)產(chǎn)生的新的代謝物，該代謝物在動(dòng)物試驗(yàn)中可能檢不出來(lái)。可以提交體外試驗(yàn)資料作為傳統(tǒng)的吸收，分布，代謝和排泄研究的一個(gè)補(bǔ)充。
人體研究
在FDA批準(zhǔn)上市之前新藥的人體研究必須分三期進(jìn)行(新藥批準(zhǔn)后所進(jìn)行的藥物一般應(yīng)用研究和售后調(diào)研可看作為第4期)。人體研究是必需的，因?yàn)閾?jù)估計(jì)≥50%的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(如抑郁，灼心感，頭痛，耳鳴)不能在動(dòng)物研究中辨認(rèn)出來(lái)。由于有毒藥物的效應(yīng)以及由于無(wú)效藥物引起的日益增加的嚴(yán)重癥狀在所有人體研究中都是危險(xiǎn)的。因此，研究參加者的權(quán)利需要有安全保護(hù)措施，如主管機(jī)關(guān)審查委員會(huì)的同意的報(bào)告以保護(hù)受試者的權(quán)益。
第一期
第一期研究，一種新藥首次應(yīng)用于人，通常在少數(shù)人(20～80名)年齡為18～45歲的男性健康受試者身上進(jìn)行。研究的目的是要確認(rèn)在人體剛出現(xiàn)毒性時(shí)的劑量水平，因而是要測(cè)定一個(gè)安全的可耐受的劑量。因?yàn)檫@些研究的目的指標(biāo)是毒性，因此有關(guān)的同意的報(bào)告是必要條件，而且參加者必須受到具有急救措施的醫(yī)務(wù)人員的密切監(jiān)護(hù)。第一期試驗(yàn)?zāi)軌蜻M(jìn)行前，先要制訂一個(gè)有關(guān)臨床研究的狀況及人員的計(jì)劃書(shū)，該計(jì)劃書(shū)要得到IRB的批準(zhǔn)再送交FDA，經(jīng)FDA批準(zhǔn)計(jì)劃書(shū)，并發(fā)布試驗(yàn)性新藥免稅許可，這樣才能進(jìn)入第一期試驗(yàn)。
試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，每位受試者接受一次藥物劑量，并對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，如果沒(méi)有人發(fā)生不良反應(yīng)，藥物劑量逐漸增加，直到事先確定的劑量，或達(dá)到一定的血清藥物水平，或出現(xiàn)毒性時(shí)則中止試驗(yàn)。藥物的吸收，代謝和排泄也可以測(cè)定。www.med126.com
第二期
第二期研究在安全性已取得滿意的初步證據(jù)之后即可開(kāi)始。這一期是在監(jiān)督之下對(duì)80～100名病人給藥，該藥是用于治療或預(yù)防預(yù)期的疾患或癥狀的。最好是病人除了預(yù)期的疾患之外不應(yīng)有其他的健康問(wèn)題。第二期研究通常是以新藥與用于預(yù)期疾患的典型藥(如具有的話)相比較，并以隨機(jī)化方式的試驗(yàn)。通常這也是對(duì)人體長(zhǎng)期用藥效應(yīng)的首次觀察。第二期研究的目的是要確定新藥的最佳劑量-效應(yīng)范圍，并證實(shí)新藥對(duì)預(yù)期疾患的效能。也應(yīng)當(dāng)對(duì)參加者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。因?yàn)槭茉囌邩颖据^大，以前未出現(xiàn)的不良反應(yīng)此期可以出現(xiàn)。第二期是最關(guān)鍵的，因?yàn)閺脑撈谒玫馁Y料要作出是否在更大人群中進(jìn)行更廣泛的研究。
第三期
在第一，第二期研究中，藥物的安全性和效能已經(jīng)取得適當(dāng)?shù)淖C據(jù)。之后即可進(jìn)入第三期研究，該期一直持續(xù)到新藥投放市場(chǎng)供普遍應(yīng)用時(shí)為止。該期研究有許多臨床醫(yī)生參與，他們可以對(duì)數(shù)百名至數(shù)千名病人進(jìn)行監(jiān)護(hù)。第三期研究的目的是要核實(shí)受試藥物的效能，以及檢測(cè)出在第一，二期可能沒(méi)有發(fā)生過(guò)的效應(yīng)。其結(jié)果是為主辦試驗(yàn)者和FDA能夠作出該藥物使用的安全性和有效性的決定。
關(guān)于怎樣才是安全和有效，尚無(wú)明確的規(guī)定，必須要根據(jù)正在用藥治療的情況和變換治療的情況才能作出判斷。當(dāng)充分的資料已經(jīng)收集并證明可以繼續(xù)使用這藥時(shí)，就可提交新藥申請(qǐng)書(shū)。從最早的以藥理學(xué)為基礎(chǔ)篩選出藥物到完成填寫(xiě)新藥申請(qǐng)書(shū)之間通常需要4年或更長(zhǎng)的時(shí)間。
第四期
第四期研究是在藥物批準(zhǔn)后進(jìn)行；第四期是繼續(xù)大樣本研究，通常還包括特殊的群體如孕婦，兒童和老人。在藥物批準(zhǔn)之前在這特殊群體中研究是不道德的(如胎兒接觸藥物的危險(xiǎn))或不科學(xué)的(如引進(jìn)未知的變數(shù))。
第四期研究能檢出低發(fā)生率的不良反應(yīng)。臨床前和臨床研究中僅能檢出藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率＞1:1000的反應(yīng)，因而在這方面是相對(duì)不敏感的。對(duì)許多藥物來(lái)講，不良反應(yīng)發(fā)生率1:10000～1:50000，這是符合臨床情況的。這只能在新藥申請(qǐng)書(shū)被批準(zhǔn)后新藥上市后的售后調(diào)研時(shí)才能檢出。新的治療效應(yīng)或中毒反應(yīng)，其中包括那些在少數(shù)病人身上罕見(jiàn)的或不能辨出的長(zhǎng)期效應(yīng)，可以被發(fā)現(xiàn)。
那些由廠商準(zhǔn)備的有關(guān)藥物安全性和效能的小冊(cè)子或廣告必須由FDA審查和批準(zhǔn)。在本期內(nèi)研究報(bào)告必須定期送交FDA，在第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，再以后每年一次。這些報(bào)告必須包含藥物的數(shù)量以及郵件單據(jù)，標(biāo)簽和廣告方面的復(fù)印件資料。制造商還必須向FDA報(bào)告非預(yù)期的副作用，傷害，中毒或過(guò)敏反應(yīng)。這樣，F(xiàn)DA可繼續(xù)履行監(jiān)察責(zé)任，以保證藥物上市后的安全性和有效性。
