| 公開(kāi)(公告)號(hào) | CN1980929A |
| 公開(kāi)(公告)日 | 2007.06.13 |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利)號(hào) | CN200580012930.8 |
| 申請(qǐng)日期 | 2005.02.23 |
| 專(zhuān)利名稱(chēng) | 4-取代哌啶衍生物 |
| 主分類(lèi)號(hào) | C07D473/00(2006.01)I |
| 分類(lèi)號(hào) | C07D473/00(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;C07D471/04(2006.01)I;C07D211/56(2006.01)I;C07D211/60(2006.01)I;C07D211/96(2006.01)I;A61K31/4545(2006.01)I;A61K31/4725(2006.01)I;A61K31/445(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2004.2.24 US 60/546,936 |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人 | 比奧阿克松醫(yī)療技術(shù)股份有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | 利薩·馬克拉徹;埃里克·索因;威廉姆·D·盧貝爾;羅伯特·A·斯諾;卡林·金格拉斯 |
| 地址 | 加拿大魁北克 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | 2005-02-23 PCT/CA2005/000258 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2006.10.24 |
| 專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu) | 北京市柳沈律師事務(wù)所 |
| 代理人 | 封新琴;巫肖南 |
| 國(guó)省代碼 | 加拿大;CA |
| 主權(quán)項(xiàng) | 取代哌啶化合物，具有式I所示的結(jié)構(gòu)： 其中 A是碳或氮； 當(dāng)A為碳時(shí)，a為1，或當(dāng)A為氮時(shí)，a為0； x是0或1； X是碳或硫，條件是僅當(dāng)x為0時(shí)X為碳，僅當(dāng)x為1時(shí)X為硫； n是0或1； R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)： 氫， 直鏈或支鏈的C1至C30烷基， C4至C30環(huán)烷基烷基， 具有C2至C5橋連基團(tuán)的螺環(huán)烷基， C3至C40烯基， C3至C10烷基硫代烷基， 含有烷氧基的烷基，其中含至少一個(gè)氧原子和2至30個(gè)碳原子， 含有烷氧基的烯基，其中含3至30個(gè)碳原子和至少一個(gè)氧原子，氧原子通過(guò)烯丙基相連或另外脫自烯基中的雙鍵， 含有2至大約30個(gè)氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基可以以羥基或甲氧基封端， 含有7至30個(gè)碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基，和 含有7至30個(gè)碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基， 前提是R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，和R1h中至少四個(gè)是氫，且R1a，R1b，R1g，和R1h中至少兩個(gè)是氫及R1c，R1d，R1e，和R1f中至少兩個(gè)是氫； R2和R2A各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)： 氫， C1至C30烷基， C3至C10環(huán)烷基， C4至C30環(huán)烷基烷基， C3至C40烯基， C3至C40炔基， 含有烷氧基的烷基，其含有至少一個(gè)醚氧原子和2至30個(gè)碳原子， 含有羥基的烷基，其含有2至30個(gè)碳原子，含有至少一個(gè)羥基取代基， 含有羥基的烷基，其包括4至30個(gè)碳原子的烷基，含有至少一個(gè)羥基取代基和至少一個(gè)醚氧原子，其中所述羥基和醚基被至少2個(gè)碳原子隔開(kāi)， 含有烷氧基的烯基，其中含有至少一個(gè)通過(guò)烯丙基相連的或更間接地脫自烯基中雙鍵的氧原子，所述烯基含有3至30個(gè)碳原子， 含有2至30個(gè)氧原子的2-聚(2-氧乙基)乙基，其中2-聚(2-氧乙基)乙基可以以2-甲氧乙基或2-羥乙基封端， 含有6至10個(gè)環(huán)碳原子的芳基，其可被選自下述的基團(tuán)取代：低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基，鹵素，全氟-低級(jí)烷基，硝基，氰基，氨基，低級(jí)烷基氨基，二(低級(jí)烷基)氨基，羧基，羧基取代的低級(jí)烷基，羥基，苯氧基，含有3至30個(gè)氧原子的線性聚乙二醇基團(tuán)，其形式為ω-羥基-封端的聚(氧乙基)(或HO-PEG-)基或ω-甲氧基-封端的聚(氧乙基)(或CH3O-PEG-或MeO-PEG或MPEG)基，及其組合，其中苯氧基可被低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基，低級(jí)環(huán)烷基，全氟-低級(jí)烷基，鹵素，及其組合取代， 含有7至30個(gè)碳原子的芳烷基，其中芳基可以是取代芳基， 含有7至30個(gè)碳原子的芳烷基，其中芳烷基的烷基部分含有醚基，和 1-咪唑基，在其2-，4-或5-位上含有烷基或烷氧基烷基或環(huán)烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30個(gè)氧原子且形式為PEG基或甲氧基封端的PEG基， 2-咪唑基，在其1-，或4/5-位上含有烷基或烷氧基烷基或環(huán)烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇取代基，所述聚乙二醇取代基含有3至30個(gè)氧原子且形式為HO-PEG基或甲氧基封端的MPEG基， 4-咪唑基，在其1-，或2-位上含有烷基或烷氧基烷基或環(huán)烷基烷基或烷氧基烷基或聚乙二醇基團(tuán)，所述聚乙二醇取代基有3至30個(gè)氧原子且形式為羥基封端的PEG基或甲氧基封端的PEG基， 吡啶基，選自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基，并如式(基團(tuán)-i)所示： (基團(tuán)-i) 取代吡啶基，選自2-吡啶基或3-吡啶基或4-吡啶基或5-吡啶基或6-吡啶基，并如式(基團(tuán)-ii)所示： (基團(tuán)-ii) 1H-吲哚基，如式(基團(tuán)-iii)所示： (基團(tuán)-iii) 含有1H-吲哚基的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-iv)所示： (基團(tuán)-iv) 取代喹啉基，如式(基團(tuán)-v)所示： (基團(tuán)-v) 含有取代喹啉基的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-vi)所示： (基團(tuán)-vi) 取代苯基，如式(基團(tuán)-vii)所示： (基團(tuán)-vii) 含有取代苯基(或亞苯基)的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-viii)所示： (基團(tuán)-viii) 取代哌啶基(或亞哌啶基)，如式(基團(tuán)-ix)所示： (基團(tuán)-ix) 含有取代哌啶基(或亞哌啶基)的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-x)所示： (基團(tuán)-x) 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，如式(基團(tuán)-xi)所示： (基團(tuán)-xi) 含有1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-xii)所示： (基團(tuán)-xii) 異喹啉基，如式(基團(tuán)-xiii)所示： (基團(tuán)-xiii) 含有異喹啉基的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-xiv)所示： (基團(tuán)-xiv) 含有羥基取代基的5-異喹啉基； 1H-咪唑基，如式(基團(tuán)-xv)所示： (基團(tuán)-xv) 含有1H-咪唑基的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-xvi)所示： (基團(tuán)-xvi) 1H-吲唑基，如式(基團(tuán)-xvii)所示： (基團(tuán)-xvii) 含有1H-吲唑基的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-xviii)所示： (基團(tuán)-xviii) 嘌呤基(9H-嘌呤基)，如式(基團(tuán)-xix)所示： (基團(tuán)-xix) 和 含有嘌呤基(或含有9H-嘌呤基)的基團(tuán)，如式(基團(tuán)-xx)所示： (基團(tuán)-xx) 其中 B是亞烷基連接基團(tuán)，選自1至20個(gè)碳原子的未取代直鏈線性亞烷基，和包含1至20個(gè)碳原子的線性亞烷基的支鏈亞烷基，所述線性亞烷基被含1至4個(gè)碳原子的烷基取代； |
| 摘要 | 本發(fā)明提供了如式I所示的取代哌啶化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R1f，R1g，R1h、R2、R2A、R3、R4、A、X、a、x和n各自如說(shuō)明書(shū)定義。式I的取代哌啶化合物能滲透或穿透神經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)部，可抑制哺乳動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)Rho激酶，并且可用于修復(fù)所述哺乳動(dòng)物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中受損的神經(jīng)。該類(lèi)化合物能誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞中的神經(jīng)突再生或生長(zhǎng)，從而可誘導(dǎo)受損或染病神經(jīng)組織再生。該類(lèi)化合物還可用作Rho激酶的拮抗劑治療與Rho激酶相關(guān)的疾病狀況。含有所述取代哌啶化合物的藥物組合物可用于促進(jìn)神經(jīng)突生長(zhǎng)，以及治療顯示Rho激酶抑制作用的疾病。 |
| 國(guó)際公布 | 2005-09-01 WO2005/080394 英 |
