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公開(公告)號
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CN1255391C
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公開(公告)日
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2006.05.10
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申請(專利)號
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CN01812413.5
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申請日期
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2001.07.04
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專利名稱
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作為血管破壞劑的COLCHINOL衍生物
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主分類號
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C07D295/16(2006.01)I
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分類號
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C07D295/16(2006.01)I;C07D295/18(2006.01)I;C07D295/14(2006.01)I;C07D211/62(2006.01)I;C07C235/74(2006.01)I;A61K31/495(2006.01)I;A61K31/16(2006.01)I;A61K31/44(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權
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2000.7.7 EP 00401978.2
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申請(專利權)人
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安吉奧金尼藥品有限公司
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發(fā)明(設計)人
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J·C·阿諾;M·A·拉莫爾萊特
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地址
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英國牛津
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頒證日
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國際申請
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2001-07-04 PCT/GB2001/002966
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進入國家日期
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2003.01.06
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專利代理機構
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中國專利代理(香港)有限公司
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代理人
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馬崇德
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國省代碼
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英國;GB
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主權項
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一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中： R1、R2和R3各自獨立為C1-4烷氧基； R4和R6各獨立選自：氫、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羥基、氟代、C1-4烷氧基和C1-4烷基； R5選自下列中的一組： 1)式-A-X1-Y1-B，其中： A為C1-4亞烷基或-(CH2)p-Q-，其中p為0、1或2，Q為亞苯基或亞噻吩基； X1為-CO-、-CON(R10)-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或OC(O)N(R10)-，其中R10為氫、C1-3烷基、羥基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基； Y1為C1-3亞烷基； B為羧基、磺基、磷酰氧基、羥基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-二(C1-3烷基)氨基、-R12或-NHC(R13)COOH，其中R12為經(jīng)碳或氮連接的含有1或2個獨立選自O、S和N的環(huán)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團任選被1或2個選自下列的取代基取代：氧代、羥基、鹵代基、C1-4烷基、C2-4烷�；被柞；�、N-C1-4烷基氨基甲�；�、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲�；鵆1-3烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺�；鵆1-4烷基和R14，其中R14為經(jīng)碳或氮連接的含有1或2個獨立選自O、S和N的環(huán)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團任選被1或2個選自下列的取代基取代： 氧代、羥基、鹵代基、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基； R13為氨基酸側鏈； 2)下式： 其中：苯環(huán)在3或4位上被-X2-R15取代； X2為-CO-或式-(CH2)r-，其中r為0、1、2或3；以及 R15為經(jīng)環(huán)碳或氮原子連接的含有1或2個選自O、S和N的環(huán)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團任選被1或2個選自下列的取代基取代： 氧代、羥基、鹵代基、C1-4烷基、C2-4烷�；�、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲�；�、N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲�；⒘u基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基C1-3烷基、氨基甲�；鵆1-3烷基、羧基C1-4烷基、C1-4氨基烷基、N，N-二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺�；鵆1-4烷基和R14，其中R14如上定義； 條件是雜環(huán)基團R15被至少一個選自C2-4烷酰基、氨基甲�；�、N-C1-4烷基氨基甲�；�N，N-二(C1-4烷基)氨基甲�；娜〈〈�； 3)-(CH2)a-Y2-(CH2)b-R15，其中a為0、1、2、3或4；b為0、1、2、3或4；Y2為鍵、-O-、-C(O)-、-N(R16)-、-N(R16)C(O)-或-C(O)N(R16)-，其中R16為氫、C1-3烷基、羥基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；以及其中(CH2)a或(CH2)b基團中的1或2個任選被1或2個選自羥基和氨基的取代基取代；R15為如上定義；條件是當a為0時，Y2為單鍵； 4)N，N-二(C1-4烷基)氨基甲�；鵆1-4烷基-，其中該烷基獨立地任選被1或2個選自下列的取代基取代： 氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷�；�、羧基、磺基和磷酰氧基；條件是： a)當A為C1-4亞烷基并且X1為式-CO-、-N(R10)-、-N(R10)CO-或-CON(R10)時，B為R12，R12如上對R15的定義； b)當A為C1-4亞烷基并且X1為式-N(R10)CO-、-CON(R10)-或-C(O)O-時，B不是羧基； c)當A為C1-4亞烷基并且X1為-CONH-或-NHCO-時，B不是羧基、羥基、磷酰氧基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-C1-4烷基氨基； R8為基團-Y3R17，其中Y3為鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-N(R18)-、-C(O)N(R18)-、-SO2-或-SO2NR18-，其中R18為氫、C1-3烷基、羥基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R17選自下列四組之一： 1)氫、C1-4烷基、苯基、C1-4烷基Y4C1-4烷基，其中Y4為-C(O)-、-NR19C(O)-或-C(O)NR19-，其中R19為氫、C1-3烷基、羥基C2-3烷基、氨基C2-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基； 該烷基、烷基Y4烷基或苯基任選被1或2個選自下列的取代基取代：鹵代基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、羥基、羧基、-CON(R23)R24、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷�；�、磺基、磷酰氧基、R12和基團-Y5R20；其中 R23和R24獨立選自氫、C1-3烷基、羥基C2-3烷基、氨基C2-3烷基和C1-3烷氧基C2-3烷基； R12如上定義； Y5為-NR21C(O)-或-OC(O)-，其中R21代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R20為C1-4烷基或基團R22，其中R22為含有1-4個獨立選自O、N和S的環(huán)雜原子的5或6元
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摘要
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本發(fā)明涉及式I的colchinol衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥：其中取代基如說明書中的定義。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法、式(I)化合物的藥用組合物以及式(I)化合物在制造用于在溫血動物體內(nèi)產(chǎn)生血管破壞作用的藥物中的用途。
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國際公布
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2002-01-17 WO2002/004434 英
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