家族性高膽固醇血癥是由于遺傳因素導(dǎo)致LDL受體（LDL-R)缺陷，從而引起LDL代謝障礙。其癥狀表現(xiàn)為在幼兒期即可形成動(dòng)脈粥樣硬化，可早于10歲左右發(fā)生心肌梗塞。
由于該病是LDL-R基因突變引發(fā)的疾病，所以很難用前述的方法制作成功動(dòng)物模型，而是通過(guò)育種學(xué)和遺傳學(xué)的方法獲得的。1974年渡邊從日本白色種兔發(fā)現(xiàn)一只高脂血癥的變種，經(jīng)傳代篩選于1979年獲得成功。是現(xiàn)在唯一的LDL受體缺陷動(dòng)物。這種兔被名命為“watanble heritablehyperlipidemic rabbit，WHHL”，WHHL的LDL受體先天性缺陷，從出生時(shí)表現(xiàn)為高膽固醇血癥，幼齡時(shí)自發(fā)形成動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、黃色瘤，其癥狀與FH患者極其相似。因此，WHHL是作為脂質(zhì)代謝、動(dòng)脈硬化不可多得的模型，已被世界各地廣泛應(yīng)用于研究。直接購(gòu)買WHHL種兔，進(jìn)行飼養(yǎng)即可。
一、WHHL特征
脂質(zhì)代謝異常是WHHL的主要特征。血液膽固醇大部分以低密度脂蛋白（LDL)為載體被轉(zhuǎn)運(yùn)，其中2/3的LDL與細(xì)胞膜的LDL受體結(jié)合被攝入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)被分解為氨基酸和游離膽固醇。游離膽固醇作為細(xì)胞膜的構(gòu)成成份，或者作為膽汁酸、固醇類激素的前體物質(zhì)而被利用。此外，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇過(guò)剩時(shí)可通過(guò)幾方面調(diào)節(jié)，①經(jīng)過(guò)再酯化（ACAT活化)貯存于細(xì)胞內(nèi)；②膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶活性被抑制，膽固醇合成量減少；③LDL受體合成被抑制，從血中攝取LDL也受到抑制從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量下降。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇不足時(shí)，HMG-CoA還原酶活性被激活，膽固醇合成加速。同時(shí)，LDL受體合成加速，從血中攝取LDL的量也增加，細(xì)胞內(nèi)膽固醇增加。正常細(xì)胞通過(guò)這種機(jī)制調(diào)節(jié)LDL代謝。
WHHL同F(xiàn)H患者一樣，由于LDL受體缺陷，LDL受體途徑受陰，使血脂在血液中堆積。WHHL的皮膚纖維母細(xì)胞、肝、腎上腺及其他器官細(xì)胞的LDL受體，結(jié)合血中LDL的能力僅為正常兔的5%。
表22-2 正常兔與WHHL血脂對(duì)照表
| 血中TC值（mg/dl) | 月 齡 | ||
| 正常兔 | WHHL | ||
| 總膽固醇 | 33±13 | 810±110 | 2～3 |
| 脂蛋白中膽固醇 | 4～5 6～7 | ||
| VLDL | 3.3±1.5 | 118±31 | 8～9 |
| IDL | 1.3±0.6 | 98±28 | 10～12 |
| LDL | 7.0±6.9 | 533±127 | 13～15 |
| HDL | 20.0±4.0 | 6±1 | 19～24 16～18 |
LDL受體由DNA基因轉(zhuǎn)錄為mRNA到合成蛋白質(zhì)，必須在高爾基體結(jié)合糖鏈轉(zhuǎn)變成成熟的受體被運(yùn)至細(xì)胞表面。在WHHL，由于受體的前體運(yùn)輸?shù)礁郀柣w的過(guò)程受阻，因此被運(yùn)送到細(xì)胞表面的LDL受體很少，LDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的代謝量極少，導(dǎo)致LDL大量停滯于血液形成高LDL血癥。從表22-1看，WHHL血中膽固醇濃度是正常兔的25倍以上，脂蛋白中的膽固醇，包括極低密度脂蛋白（VLDL)、中密度脂蛋白（IDL)和LDL也大大高于正常兔的濃度，特別是被稱為動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因子LDL是正常兔的70倍以上。另一方面，由于細(xì)胞內(nèi)經(jīng)受體途徑攝取LDL不足，導(dǎo)致HMG-CoA還原酶的活化，細(xì)胞內(nèi)膽固醇不斷地生成。
二、大動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈的病變
動(dòng)脈粥樣硬化是內(nèi)膜纖維性增厚形成粥樣斑塊的病理改變。其形成機(jī)制是不明原因使內(nèi)皮細(xì)胞損害，受損部位引起血小板的凝集，血小板、白細(xì)胞等釋放的物質(zhì)促使中膜平滑肌增殖，增殖的平滑肌細(xì)胞浸入內(nèi)膜層；另一方面，過(guò)剩的脂蛋白等血漿成分侵入內(nèi)皮細(xì)胞缺損部分，使平滑肌細(xì)胞或由單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化的巨噬細(xì)胞對(duì)這些物質(zhì)進(jìn)行吞噬后形成大量泡沫細(xì)胞，這種變化的反復(fù)作用導(dǎo)致粥樣硬化的發(fā)生。WHHL的情況是LDL的大部分不能經(jīng)受體途徑在細(xì)胞內(nèi)代謝，滯留于血，不斷積蓄。LDL長(zhǎng)期滯留血液間，由化學(xué)因素氧化成變性LDL，巨噬細(xì)胞攝取變性LDL而泡沫化。從新生兔開(kāi)始，發(fā)生含平滑肌細(xì)胞的內(nèi)膜增厚。肉眼即可觀察斷乳兔（生后約40天)的病理改變。表22-3所示，4月齡的發(fā)病率為100%，經(jīng)組織學(xué)觀察，含泡沫細(xì)胞的內(nèi)膜出現(xiàn)增厚。成熟齡（7月齡)的大動(dòng)脈內(nèi)膜面約36%的面積發(fā)生病變。隨著年齡增加病變面積擴(kuò)大，在內(nèi)膜深層可見(jiàn)粥樣斑塊形成，彈性纖維變得肥厚、膨脹、斷裂、鈣鹽沉著等典型的粥樣硬化特點(diǎn)。
冠狀動(dòng)脈由于粥樣硬化引起狹窄，是導(dǎo)致心肌梗塞的重要原因。心肌壞死是由于缺血而發(fā)生的，原則上必須有75%以上的冠狀動(dòng)脈發(fā)生狹窄。1980年以前的WHHL系冠狀動(dòng)脈發(fā)病率6月齡約占15%，20月齡也僅是50%的低發(fā)生率。這樣低發(fā)生率的動(dòng)物模型難以為實(shí)驗(yàn)所利用，通過(guò)用遺傳學(xué)、育種學(xué)的方法開(kāi)發(fā)了好發(fā)冠狀動(dòng)脈疾患的種系�，F(xiàn)在6月齡發(fā)生率是100%，75%以上狹窄病變從幼齡到13月齡就有發(fā)生（見(jiàn)表22-3)。因此，以前20月齡以上高齡才發(fā)生心肌梗塞，現(xiàn)在則從7～20月齡就有大部分發(fā)生。這種用育種學(xué)的方法能夠擴(kuò)大冠狀動(dòng)脈狹窄病變的現(xiàn)象，說(shuō)明這種病變的進(jìn)展與遺傳有很大的關(guān)系。
三、其他的病變
WHHL的LDL受體缺陷引起高膽固醇血癥，帶來(lái)大動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、頭頸頭脈、腎動(dòng)脈、胰腺動(dòng)脈等等的粥樣斑化。而LDL受體缺陷的人還會(huì)在胰腺引起類似慢性炎癥的一系列變化。黃色瘤多發(fā)于關(guān)節(jié)部位與人高膽固醇血癥患者相同。人高脂血癥患者可見(jiàn)自然發(fā)生的股骨頭壞死，以及聽(tīng)力障礙等癥狀，在WHm.quanxiangyun.cnHL中也有類似的病理改變。
表22-3 WHHL模型大動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展
| 月齡 | 大 動(dòng)脈 | 月齡 | 大 動(dòng)脈 | ||
| 發(fā)生率 | 病復(fù)面積* | 發(fā)生率 | 病復(fù)面積* | ||
| 20日～3 | 87% | 3.3±0.9% | 2～3 | 83% | 44.7±9.9% |
| 49日～5 | 100% | 17.1±2.9% | 4～5 | 90% | 49.8±8.1% |
| 6～7 | 100% | 29.7±2.2% | 6～7 | 100% | 55.4±5.5% |
| 8～9 | 100% | 35.8±3.2% | 8～9 | 100% | 63.8±4.3% |
| 10～12 | 100% | 46.5±2.8% | 10～12 | 100% | 65.9±4.4% |
| 13～15 | 100% | 59.8±3.0% | 13～15 | 100% | 82.8±3.2% |
| 16～18 | 100% | 54.5±3.4% | 16～18 | 100% | 79.8±2.7% |
| 19～24 | www.med126.com100% | 71.9±4.6% | 19～24 | 100% | 83.8±2.9% |
*：以大動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜面積為100%。
四、與人病態(tài)異同的應(yīng)用研究
WHHL的高膽固醇血癥，動(dòng)脈硬化，黃色瘤等癥狀同F(xiàn)H患者癥狀十分相似。一個(gè)較大的差異點(diǎn)是在WHHL高膽固醇血癥并發(fā)高甘油三酯血癥，WHHL的異種雜交體沒(méi)有發(fā)生高膽固醇血癥。前者可能是人與兔種系差異，后者則是生活環(huán)境的不同所引起的。
WHHL常用于脂質(zhì)代謝、脂蛋白的相關(guān)研究和動(dòng)脈硬化、心肌梗塞成因和進(jìn)展機(jī)制的研究，降脂藥、抗動(dòng)脈硬化劑的開(kāi)發(fā)研究等，以及涉及相關(guān)方面的研究WHHL是不可多得地動(dòng)物模型，被廣泛利用并取得了巨大的成果。
