生物化學與分子生物學:第三節(jié)　神經(jīng)遞質(Neurotransmitter)的代謝

神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在著許多化學物質，但它們不一定都是遞質(transmitter)。作為神經(jīng)遞質，必須具備幾個基本條件：(1)被認為是遞質的物質應特異性地存在于以該物質為遞質的神經(jīng)元中，而且，在這種神經(jīng)元的末梢有合成該遞質的酶系統(tǒng)；(2)遞質在神經(jīng)末梢內(nèi)合成以后，通常是集中貯存在囊泡(vesicle)內(nèi)，這樣可以防止被胞漿內(nèi)的其它酶所破壞；(3)當神經(jīng)沖動到來時，神經(jīng)末梢內(nèi)的遞質就自突觸前膜釋放入突觸間隙；(4)遞質通過突觸間隙，作用于突觸后膜的叫做受體的特殊部位，引起突觸后膜離子通透性改變以及電位變化；(5)神經(jīng)遞質在發(fā)揮上述效應后，其作用應該迅速終止，以保證突觸傳遞的高度靈活。作用的終止有幾種方式：一是被酶所水解，失去活性；其次是被突觸前膜“重攝取”，或是一部分為后膜所攝��；也有的部分進入血循環(huán)，在血中一部分被酶所降解破壞。

目前已知的神經(jīng)遞質種類很多，但主要的有乙酰膽鹼、兒茶酚胺類(去甲腎上腺素和多巴胺)、5�擦u色胺、GABA、某些氨基酸和寡肽等。

一、乙酰膽堿(Acetylcholine簡寫Ach)

乙酰膽堿是許多外周神經(jīng)如運動神經(jīng)、植物性神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)前纖維和付交感神經(jīng)節(jié)后纖維的興奮性神經(jīng)遞質。

(一)合成和貯存

Ach由膽堿和乙酰CoA所合成。膽堿乙�；�酶(choline acetylase)催化下列反應：

由于膽堿乙�；�酶位于胞漿內(nèi)，因此設想Ach是先在胞漿內(nèi)合成，然后進入囊泡貯存。平時囊泡中和胞漿中的Ach大約各占一半，且兩者可能處于平衡狀態(tài)。囊泡內(nèi)貯存的Ach是一種結合型的(與蛋白質結合)，而釋放至胞漿時，則變?yōu)橛坞x型。

(二)釋放、重攝取和失活

當神經(jīng)沖動沿軸突到達末梢時，囊泡趨近突觸膜，并與之融合、破裂，此時囊泡內(nèi)結合型Ach轉變?yōu)橛坞x型Ach，釋放入突觸間隙。同時，還可能有一部分胞漿內(nèi)新合成的Ach也隨之釋放。

Ach作用于突觸后膜(突觸后神經(jīng)元或效應細胞的膜)表面的受體，引起生理效應。已經(jīng)確定Ach受體是一種分子量為42，000的蛋白質，通常以脂蛋白的形式存在于膜上。

Ach在傳遞信息之后和受體分開，游離于突觸間隙，其中極少部分在突觸前膜的載體系統(tǒng)作用下重新被攝入突觸前神經(jīng)元。大部分Ach是在膽堿酯酶的作用下水解成膽堿和乙酸而失去活性，也有一部分經(jīng)彌散而離開突觸間隙。關于乙酰膽堿在神經(jīng)末梢中的代謝，可總結如圖(14－4，14－5)。

圖14－5　乙酰膽堿的代謝	圖14－4　突觸部位Ach的動態(tài)

二、兒茶酚胺類(Catecholamines)

兒茶酚胺類是指含有鄰苯二酚基本結構的胺類。體內(nèi)具有生物活性的兒茶酚胺包括多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,noradrenaline,NE)和腎上腺素(epinephrine,adrenalin,E)。它們的結構如下。

去甲腎上腺素和腎上腺素既是腎上腺髓質所分泌的激素，又是交感和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素能纖維的神經(jīng)遞質。NE在中樞內(nèi)分布廣泛，含量較多，E則少，因此我們著重介紹NE的代謝。DA則主要集中在錐體外系，也是一種神經(jīng)遞質。

(一)兒茶酚胺的生物合成

神經(jīng)組織中兒茶酚胺的合成原料來自血液中的酪氨酸，其合成過程如圖14－6。

圖14－6　兒茶酚胺類的生物合成

在上述過程中，第一步有酪氨酸羥化酶參加，它位于去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維的胞漿內(nèi)，含量少，活性低，成為NE生成的限速酶，四氫生物蝶呤是它的輔酶，O2和Fe＋＋也是合成時必不可少的因素；第二步反應是由胞漿中芳香族氨基酸脫羧酶所催化，這酶的特異性不高，和一般氨基酸脫羧酶一樣，要求磷酸吡哆醛作為輔酶；第三步是多巴胺羥化酶催化的氧化反應，氧化發(fā)生在β碳原子上，此酶不存在于胞漿而是附于囊泡內(nèi)壁，屬于含Cu＋＋的蛋白質，并需要維生素C為輔助因子。

從以上各酶的亞細胞水平分布可以了解，合成NE的最后一步只能在囊泡內(nèi)進行，NE合成量不僅受酪氨酸羥化酶限速調(diào)節(jié)，而且當神經(jīng)末梢胞漿中游離的NE濃度過高時，還可以因反饋性抑制酪氨酸羥化酶的作用而減少NE的合成。

苯乙醇胺－N－甲基轉移酶主要見于腎上腺髓質細胞，可使NE甲基化生成腎上腺素。此酶在腦內(nèi)雖有少量存在，但一般認為正常時哺乳類腦內(nèi)的腎上腺素含量極少。有人認為，如果苯乙醇胺�睳�布谆�轉移酶活性過高www.med126.com，可以使多巴胺直接變成N��甲基多巴胺等物，造成這些遞質的代謝紊亂，這可能是精神分裂癥的原因之一。

(二)去甲腎上腺素(NE)

1.貯存和釋放　NE在囊泡內(nèi)合成后就地貯存。它和ATP、嗜鉻顆粒蛋白等疏松地結合在一起，這樣，就使NE不易滲入胞漿而遭單胺氧化酶的破壞。當神經(jīng)沖動到達末梢時，突觸前膜附近的囊泡便與前膜融合，破裂并生成小孔。這時囊泡內(nèi)的NE連同嗜鉻顆粒蛋白等一起被釋放入突觸間隙。

2.突觸間隙中NE的去向　釋放入突觸間隙的NE能與突觸后膜上的NE受體結合，產(chǎn)生生理效應。然后，約有3/4的NE重新被突觸前膜所攝取。攝入胞漿后的NE又可進入囊泡貯存。重攝取是一種耗能過程，與突觸前膜上的Na＋，K＋�睞TP酶系統(tǒng)及囊泡膜上的Mg＋＋－ATP酶系統(tǒng)有關。另外一部分NE則為后膜所攝取，并在那里被分解滅活。還有一部分是在突觸間隙中被破壞或逸入血液。除了被突觸前膜和囊泡重攝取的NE可再供利用外，其余的NE大都遭到酶促降解而滅活。NE的酶促降解如圖14?所示，單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚－O－甲基轉移酶(catechol�瞣�瞭ransmethylase,COMT)是催化兒茶酚胺分解的兩種主要的酶，它們不僅存在于神經(jīng)組織內(nèi)，而且廣泛地分布于非神經(jīng)組織，神經(jīng)元的線粒體膜上也很多。NE受MAO作用，首先氧化脫氨基生成醛，后者再變成醇或酸。3－甲氧基－4－羥基苯乙二醇(MHPG)是中樞內(nèi)NE的主要降解產(chǎn)物。在外周則以氧化成香草基扁桃酸(VMA)為主。血液循環(huán)中的NE(主要是激素)，則在肝、腎等組織經(jīng)COMT作用變成甲氧基代謝產(chǎn)物而排泄。現(xiàn)在，臨床上常測定尿中VMA含量，作為了解交感神經(jīng)功能的指標，患嗜鉻細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤時，由于腫瘤組織也產(chǎn)生NE或E，其代謝產(chǎn)物VMA相應增多，故在診斷上頗有意義。

關于NE在突觸部位的動態(tài)可用圖14－8表示。

圖14－7　去甲腎上腺素的分解代謝

圖14－8　突觸部位NE的動態(tài)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的去甲腎上腺素能神經(jīng)元胞體集中在延腦和橋腦，其通路都已研究明確。但是NE在中樞究竟是抑制性還是興奮性的遞質，目前尚不能肯定，可能隨部位不同而異。NE所引起的生理效應也很難用簡單的術語“興奮”、“抑制”來表達。根據(jù)一些動物實驗觀察到，NE可引起動物嗜睡，體溫降低，出現(xiàn)攝食行為。有人認為，腦內(nèi)NE減少，可表現(xiàn)出精神抑郁；反之，過量可表現(xiàn)出狂躁。總之，腦內(nèi)NE的功能可能和體溫、攝食行為、鎮(zhèn)痛、心血管系統(tǒng)和精神狀態(tài)的調(diào)節(jié)有密切關系。

(三)多巴胺(DA)

在兒茶酚胺類遞質的生物合成過程中，多巴胺是去甲腎上腺素的前體。體內(nèi)凡有NE的組織，其中必然也有DA。由于DA在中樞某些部位中濃度很高，而且它的分布又與NE不平行，所以一般認為它本身也是一種獨立的神經(jīng)遞質。

腦內(nèi)多巴胺的作用是多方面的，它可能和軀體運動功能的加強，垂體內(nèi)分泌機能的加強以及精神活動的調(diào)節(jié)都有關系。

多巴胺能神經(jīng)末梢中的囊泡是貯存DA的場所。這種囊泡不同于NE囊泡，前者不含多巴胺�拨陋擦u化酶，所以不致將DA羥化成NE。此外，在去甲腎上腺素能纖維中，NE囊泡對貯存物的要求是β�参恢蒙嫌辛u基，而DA結構上沒有β�擦u基。DA的貯存、釋放和酶促降解都和NE十分相似，而更新速度則較NE快。腦內(nèi)DA的代謝產(chǎn)物主要是3－甲氧基－4－羥基苯乙酸(homovanillic acid簡寫HVA，又名同型香草酸)

三、5－羥色胺（5－ydroxytryptamine 簡寫5－HT)

5－羥色胺又名血清緊張素(serotonin)，最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在著5－�采�胺能神經(jīng)元，但在脊椎動物的外周神經(jīng)系統(tǒng)中至今尚未發(fā)現(xiàn)有5－羥色胺能神經(jīng)元。

由于5－羥色胺不能透過血腦屏障，所以中樞的5－羥色胺是腦內(nèi)合成的，與外周的5－羥色胺不是一個來源。用組織化學的方法證明，5－羥色胺能神經(jīng)元的胞體在腦內(nèi)的分布主要集中腦干的中縫核群，其末梢則廣泛分布在腦和脊髓中。

(一)合成、貯存和釋放

5－羥色胺的前體是色氨酸。色氨酸經(jīng)兩步酶促反應，即羥化和脫羧，生成5－羥色胺。此過程在某種程度上和兒茶酚胺的生成相似。

圖14－9　5－HT的生成

色氨酸羥化酶象酪氨酸羥化酶一樣，需要O2、Fe＋＋以及輔酶四氫生物蝶呤。但腦內(nèi)這種酶的含量較少，活性較低，所以它是5－HT生物合成的限速酶。此外，腦內(nèi)5－HT的濃度影響色氨酸羥化酶的活性，從而對5－HT起著反饋性自我調(diào)節(jié)作用。血中游離色氨酸的濃度也影響腦內(nèi)5－HT的合成，當血清游離色氨酸增多時(例如給大鼠腹腔注射色氨酸后)，進入腦的色氨酸就增多，從而加速了5－HT的合成。

(二)重攝取和降解

和兒茶酚胺類遞質一樣，釋放到突觸間隙的5�睭T，大部分被突觸前神經(jīng)末梢重攝取，而且重攝取后，部分進入囊泡再貯存，部分則被線粒體膜上的單胺氧化酶(MAO)所氧化：

這就是腦內(nèi)5－HT降解的主要方式，5－羥吲哚乙酸(5－h(huán)ydroxyindolacetic acid)無生物活性。

檢查5－HT對各種神經(jīng)元的作用時發(fā)現(xiàn)，5－HT可使大多數(shù)交感節(jié)前神經(jīng)元興奮，而使付交感節(jié)前神經(jīng)元抑制。損毀動物的中縫核或用藥物阻斷5－HT合成，都可使腦內(nèi)5－HT含量明顯降低，并引起動物睡眠障礙，痛閾降低，同時，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用也減弱或消失。如果電刺激大鼠的中縫核，可影響其體溫升高；另一方面，也觀察到室溫升高時大鼠腦內(nèi)5－HT更新加速。這些現(xiàn)象揭示腦內(nèi)5－HT與睡眠、鎮(zhèn)痛、體溫調(diào)節(jié)都有關系。還有人報導，5－HT能改變垂體的內(nèi)分泌機能。此外，有人提出5－HT能神經(jīng)元的破壞是精神性疾病時出現(xiàn)幻覺的原因�？梢娋�神活動也與5�睭T有一定的關系。

四、氨基酸和寡肽

腦內(nèi)到處都存在著氨基酸。過去只認為它們是合成蛋白質的原料，或是蛋白質分解的產(chǎn)物。近年來，注意到某些氨基酸在中樞的突觸傳遞中起著遞質的作用。而且發(fā)現(xiàn)，凡是中性氨基酸，如γ�舶被�丁酸、甘氨酸、β�脖�氨酸等對中樞神經(jīng)元表現(xiàn)抑制作用，而酸性氨基酸如谷氨酸、天門冬氨酸則表現(xiàn)為興奮作用。

有一些小分子m.quanxiangyun.cn/shouyi/肽類在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也具有神經(jīng)遞質同的作用。1975年發(fā)現(xiàn)的腦啡肽(enkephalin)是由五個氨基酸殘基構成的寡肽，從豬腦中分離出來的腦啡肽又分為兩型。

蛋氨酸型(蛋腦啡肽，Met－enkephalin)：

H－酪－甘－甘－苯丙－蛋－OH

亮氨酸型(亮腦啡肽，Leu－enkephalin)

H－酪－甘－甘－苯丙－蛋－OH

它們是由腦細胞內(nèi)合成的具有嗎啡樣作用的肽，故名腦啡肽。已知嗎啡(morphine)要先與腦內(nèi)的嗎啡受體結合才能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、欣快作用，而腦啡肽之所以有嗎啡樣作用也是因為它們能與嗎啡受體結合。嗎啡是外來的物質，而腦啡肽是內(nèi)源性的。此外，已知腦內(nèi)還有一些能與嗎啡受體結合并產(chǎn)生嗎啡樣作用的其它的肽類，稱之為內(nèi)啡肽(endorphin)，雖然還不能十分肯定這些肽類都是真正的神經(jīng)遞質(即完全符合前述神經(jīng)遞質的條件)，但是，研究它們的作用對闡明腦的功能，特別對闡明痛覺原理是很有意義的。