致病
瘧原蟲生活史中致病階段是紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖期。紅細(xì)胞外期的瘧原蟲對(duì)肝細(xì)胞雖有損害，但常無明顯臨床癥狀。紅細(xì)胞內(nèi)的裂體增殖可引起周期性寒熱發(fā)作，稱瘧疾發(fā)作。若干次發(fā)作后，可出現(xiàn)貧血及脾腫大；有時(shí)嚴(yán)重者還可引起兇險(xiǎn)型瘧疾，主要表現(xiàn)腦型瘧疾、超高熱型等嚴(yán)重合并癥，常見于惡性瘧。從瘧疾全過程來看，子孢子侵入人體后到臨床發(fā)作前，都經(jīng)經(jīng)過一段潛伏期（incubation period)，繼之為瘧疾發(fā)作期。若未徹底治療又可出現(xiàn)再燃。間日瘧原蟲可出現(xiàn)瘧疾復(fù)發(fā)。
1．潛伏期 由瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)瘧疾發(fā)作期間為潛伏期。它包括子孢子侵入肝細(xì)胞，經(jīng)瘧原蟲紅細(xì)胞外期發(fā)育成熟所需時(shí)間，加上瘧原蟲經(jīng)數(shù)代紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖達(dá)一定數(shù)量所需時(shí)間的總和；如為輸血感染疾病則只需后一段時(shí)間。潛伏期的長短主要取決于瘧原蟲的種、株的生物學(xué)特性，但與感染瘧原蟲的數(shù)量與方式、機(jī)體免疫力以及服用抗瘧藥等有關(guān)系。一般間日瘧短者11～25天，長者6～12個(gè)月，個(gè)別可長達(dá)625天。近年我國河南、云南、廣西、湖南等省區(qū)進(jìn)行了多次志愿者接受間日瘧原蟲子孢子接種實(shí)驗(yàn)，證明各地均兼有間日瘧長、短潛伏期的兩種類型，但兩者出現(xiàn)比例有由北向南，短潛伏期比例逐漸增多，長潛伏期則逐漸減少的趨勢。惡性瘧潛伏期為7～27天，三日瘧為18～35天。但侵入人體瘧原蟲數(shù)量多，或經(jīng)輸血輸入大量無性體，或機(jī)體免疫力降低時(shí)，潛伏期常較短；服抗瘧藥者潛伏期可能延長。
2．發(fā)作 瘧疾發(fā)作首先是血中瘧原蟲需達(dá)一定數(shù)量。引起發(fā)作的血中瘧原蟲數(shù)量的最低值稱為發(fā)熱閾值（threshold)。此數(shù)值因瘧原蟲種株的不同、宿主免疫力和耐受力的差別有高低差異。如間日瘧原蟲為每mm3血液中10～500個(gè)，惡性瘧原蟲為500～1300個(gè)。發(fā)作的原因主要是紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲裂殖子脹破紅細(xì)胞，裂殖子和瘧原蟲的代謝產(chǎn)物、殘余和變性的血紅蛋白以及紅細(xì)胞碎片等一并進(jìn)入血流；其中相當(dāng)一部分可被多形核白細(xì)胞及單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞吞食，刺激這些細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)，與瘧原蟲代謝產(chǎn)物共同作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。
典型的瘧疾發(fā)作表現(xiàn)為周期性的寒戰(zhàn)、發(fā)熱和出汗退熱三個(gè)連續(xù)階段。這種周期性特點(diǎn)與瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖周期一致，即和裂殖子從所寄生的紅細(xì)胞釋出的時(shí)間一致。間日瘧疾和卵形瘧疾為隔日發(fā)作一次；三日瘧疾為隔兩天發(fā)作一次；惡性瘧疾起初為隔日發(fā)作一次，以后則出現(xiàn)每天發(fā)作或間歇期不規(guī)則。但初發(fā)的間日瘧疾在早期往往每日發(fā)作一次，三日瘧疾隔日或每天發(fā)作。這種現(xiàn)象可能是因?yàn)榀懺x在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育不同步，在不同時(shí)間不同數(shù)量裂殖子侵入紅細(xì)胞所致。但經(jīng)過幾次發(fā)作之后，機(jī)體免疫力增強(qiáng)，原蟲數(shù)量較少的一批被淘汰，數(shù)量多的一批占優(yōu)勢，因而出現(xiàn)典型的有規(guī)律的周期發(fā)作。如混合感染二種或三種瘧原蟲，則發(fā)作的時(shí)間間隔則無規(guī)則。此外，兒童和進(jìn)入瘧區(qū)的初患病例，發(fā)作多不典型。
瘧疾發(fā)作初期，機(jī)體外周血管收縮以防止散熱，此時(shí)全身顫抖，皮膚呈雞皮樣，面色蒼白，口唇與指甲發(fā)紫，為寒戰(zhàn)期，如在盛夏，雖蓋棉被數(shù)層也感不暖。約經(jīng)1、2小時(shí)后體溫上升，可達(dá)39～40℃，外周血管擴(kuò)張，顏面緋紅，皮膚灼熱，進(jìn)入發(fā)熱期。發(fā)熱高低與瘧原蟲種株特性，原蟲密度及機(jī)體免疫力有關(guān)。發(fā)熱期患者可伴有劇烈頭痛，全身酸痛。小兒或病重成人有時(shí)可發(fā)生驚厥、譫妄或昏迷。約經(jīng)4～6小時(shí)或更長時(shí)間后，進(jìn)入多汗期，體溫急劇下降，大汗淋漓，患者感乏力。發(fā)作的次數(shù)主要取決于治療適當(dāng)與否以及人體免疫力增長的速度。未經(jīng)治療的一個(gè)無免疫力的初發(fā)病人，可連續(xù)發(fā)作數(shù)次或十余次。若無重復(fù)感染，隨著發(fā)作次數(shù)的增多，人體對(duì)瘧原蟲產(chǎn)生了免疫力，大部分原蟲被消滅，發(fā)作自行停止。
3．再燃與復(fù)發(fā) 急性瘧疾患者在瘧疾發(fā)作停止后，如體內(nèi)仍有少量殘存的紅內(nèi)期瘧原蟲，在一定條件下又大量增殖，經(jīng)過數(shù)周或數(shù)月，在無再感染的情況下，又可出現(xiàn)瘧疾發(fā)作臨床癥狀，稱為再燃（recrudescence)。瘧疾初發(fā)后，紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，但經(jīng)過一段時(shí)間的潛隱期（latent period)，又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作，稱為復(fù)發(fā)（relapse)。不論再燃或復(fù)發(fā)，都和不同種、株瘧原蟲的遺傳特性有關(guān)。例如，惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲都不引起復(fù)發(fā)，只有再燃；而間日瘧和卵形瘧則既有再燃，又有復(fù)發(fā)。間日瘧原蟲的不同地理株，在復(fù)發(fā)表現(xiàn)型上有很大差別。一般在初發(fā)后2～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)稱為近期復(fù)發(fā)，經(jīng)3個(gè)月以上的稱為遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。我國某些地區(qū)間日瘧也出現(xiàn)近期和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)類型。
實(shí)驗(yàn)研究證明，瘧原蟲發(fā)生抗原變異及宿主的免疫力下降，是引起瘧疾再燃的原因。至于復(fù)發(fā)機(jī)制，迄今尚有爭論，子孢子休眠學(xué)說雖能較好地解釋瘧疾的復(fù)發(fā)，但什么因素引起休眠子的復(fù)蘇尚不清楚。
4．貧血 瘧疾發(fā)作幾次后，可出現(xiàn)貧血癥狀。發(fā)作次數(shù)越多，病程越長，貧血越重。紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲直接破壞紅細(xì)胞，是瘧疾患者發(fā)生貧血的原因之一。但是瘧疾患者貧血的程度往往超過被瘧原蟲直接破壞紅細(xì)胞所造成的后果。這種情況與以下諸因素有關(guān)：
�、牌⒕奘杉�(xì)胞吞噬紅細(xì)胞的功能亢進(jìn)：這些巨噬細(xì)胞不僅吞噬受瘧原蟲感染的紅細(xì)胞，還大量吞噬正常的紅細(xì)胞。這種吞噬作用與抗瘧原蟲的調(diào)理素抗體和T細(xì)胞分泌的淋巴因子有關(guān)。由于紅細(xì)胞被吞噬后，含鐵血紅素沉著于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中，鐵不能被重復(fù)利用于血紅蛋白的合成，這也加重了貧血的程度。
�、乒撬柚屑t細(xì)胞的生成受障礙：體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，惡性瘧患者有紅細(xì)胞成熟功能的嚴(yán)重缺陷。骨髓造血功能受抑制，也可能與瘧疾貧血有關(guān)。
�、敲庖卟±淼囊蛩兀涸诏懠哺腥镜募毙云�，宿主產(chǎn)生特異性抗體后，容易形成抗原抗體復(fù)合物。附著在正常紅細(xì)胞上的免疫復(fù)合物可與補(bǔ)體結(jié)合，使紅細(xì)胞膜發(fā)生顯著改變而具有自身免疫原性，并可引起紅細(xì)胞溶解或被巨噬細(xì)胞吞噬。此外，有的瘧疾患者可檢到血凝集，可能由于瘧原蟲寄生于紅細(xì)胞后，使隱蔽的紅細(xì)胞抗原暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體（IgM)，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞。
5．脾腫大 主要原因是脾充血與單核吞噬細(xì)胞增生。吞噬細(xì)胞因含有大量瘧色素，脾切面顏色變深。脾腫大可達(dá)臍下，其重量由正常人的150g增到500g，甚至1000g以上。慢性患者因脾高度纖維化，包膜增厚，故質(zhì)地堅(jiān)硬，雖經(jīng)抗瘧藥根治，也不能縮小到正常體積。在非洲和亞洲某些熱帶瘧疾流行區(qū)，有一種稱為熱帶巨脾綜合征，多見于由非瘧區(qū)遷入的居民，瘧疾反復(fù)發(fā)作后，表現(xiàn)脾巨大，伴有肝腫大，以及與脾腫程度成正比的貧血、白細(xì)胞及血小板減少，紅細(xì)胞壽命縮短等。經(jīng)服抗瘧藥后巨脾可逐漸縮小。
6．兇險(xiǎn)型瘧疾 常發(fā)生在惡性瘧高度地方性流行區(qū)的兒童、少年以及瘧區(qū)無免疫力的人群（包括成人)，由于誤診、延遲治療或治療不當(dāng)而致。所謂兇險(xiǎn)型惡性瘧疾是指血液中查見瘧原蟲又排除了其他疾病的可能性而表現(xiàn)典型臨床癥狀者，如腦型瘧、腎功能衰竭、重癥貧血、水電解質(zhì)失衡、黃疸、高熱等。其中常見的是腦型瘧疾。近年我國偶也發(fā)現(xiàn)間日瘧疾患者發(fā)生腦型瘧。
腦型瘧的臨床表現(xiàn)為：劇烈頭痛、譫妄、急性神經(jīng)紊亂、高熱、昏睡或昏迷、驚厥。因?yàn)楹谐墒旒t內(nèi)期瘧原蟲的紅細(xì)胞多在深部血管中聚集，且以腦部為主，所以患者常有昏迷癥狀。昏迷并發(fā)感染或嘔吐和驚厥是常見的死因。兒童腦型瘧的死亡率為6％～5％。
腦型瘧疾的發(fā)病機(jī)制尚停留在各種學(xué)說階段，主要有機(jī)械阻塞學(xué)說、炎癥學(xué)說，彌漫性血管內(nèi)凝血學(xué)說等。大多數(shù)學(xué)者支持機(jī)械學(xué)說。此學(xué)說認(rèn)為腦型瘧是由于腦部微血管被瘧原蟲感染的紅細(xì)胞（PRBC)阻塞，PRBC的表膜上有很多疣突（Knob protrusion)，其中含有蟲源性抗原。PRBC在腦微血管中的聚集是PRBC膜與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性粘連的結(jié)果。PRBC與正常RBC的粘連加速了微血管的阻塞。對(duì)腦型瘧昏迷患者的腦代謝研究，發(fā)現(xiàn)其腦脊液中乳酸濃度明顯升高，可能由于點(diǎn)狀循環(huán)阻塞，導(dǎo)致腦缺氧，而大量瘧原蟲的糖酵解產(chǎn)物乳酸聚集，腦細(xì)胞可因細(xì)胞內(nèi)酸中毒而死亡。近年有人推斷，細(xì)胞因子，尤其是腫瘤壞死因子，參與了人腦型瘧的發(fā)病。而且認(rèn)為腫瘤壞死因子可能是通過NO發(fā)揮致病作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。
7．瘧疾性腎病 多見于三日瘧疾人長期未愈者，以非洲兒童患者居多。主要表現(xiàn)為全身性水腫、腹水、蛋白尿和高血壓，最后可導(dǎo)致腎功能衰竭。而且當(dāng)成為慢性后，抗瘧藥治療也無效。此綜合征是由Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)反致的免疫病理性改變，多發(fā)生在有高效價(jià)瘧疾抗體和高水平IgM的人。重癥惡性瘧患者有的也發(fā)生此癥狀，但臨床表現(xiàn)較輕，藥物治療易愈。
8．其他類型瘧疾 如先天瘧疾、嬰幼兒瘧疾、輸血瘧疾等。
先天性瘧疾系因胎盤受損或在分娩過程中母體血污染胎兒傷口所致的產(chǎn)道感染引起的。胎兒出生后即見貧血、脾腫大，血中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲。嬰幼兒瘧疾，表現(xiàn)逐漸起病，精神遲鈍或不安，厭食、嘔吐，腹痛伴氣脹或腹瀉，熱型不規(guī)則；僅畏寒而無寒戰(zhàn)；熱退后有半數(shù)不出汗；高熱時(shí)可有驚厥或抽搐；貧血發(fā)展快；伴有咳嗽；病死率遠(yuǎn)較成人高。輸血瘧疾，由輸血后引起的瘧疾，臨床表現(xiàn)與蚊傳瘧疾相似。其潛似期長短與輸血的原蟲數(shù)、注射途徑和受血者的易感性有關(guān)。庫血貯存時(shí)間短于6天者最危險(xiǎn)，7～12天較安全。當(dāng)前輸血較為普遍，血源復(fù)雜，對(duì)輸血瘧疾應(yīng)予以重視。
瘧疾免疫
1．先天免疫 人對(duì)其他脊椎動(dòng)物的瘧原蟲不感染或不易感。西非黑人90％以上因先天性缺少Duffy血型抗原的紅細(xì)胞，故對(duì)間日瘧原蟲有抗性。又如，由于遺傳基因所贊成的鐮狀紅細(xì)胞（Hbs)貧血患者或紅細(xì)胞缺乏葡萄糖－6－磷酸脫氫酶（G6PD)患者對(duì)惡性瘧原蟲具有抵抗力。
2．獲得性免疫 瘧疾的獲得性免疫不僅有種、株的特異性，還存在同株各發(fā)育階段的特異性。
�、暖懺x抗原：瘧原蟲的保護(hù)性抗原主要在蟲體表面，統(tǒng)稱表面抗原。在瘧原蟲生活史的發(fā)育各期，既有共同抗原，又有期特異性抗原，已證明成熟子孢子體外附著的環(huán)子孢子蛋白（Circumsporozoite protein，CSP)具有明顯的抗原性。紅內(nèi)期瘧原蟲的不同發(fā)育階段，其抗原的質(zhì)和量均有變化，并可在被寄生的紅細(xì)胞膜上的表露出來。裂殖子和子孢子均屬游離的瘧原蟲，因此誘導(dǎo)的宿主免疫均較明顯。已知有許多瘧原蟲抗體可作用于裂殖子，使裂殖子凝集，阻止裂殖體釋放裂殖子。裂殖子表面抗原與其侵入紅細(xì)胞有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)惡性瘧原蟲和間日瘧原蟲的配子表面的保護(hù)性抗原。
�、企w液免疫：當(dāng)瘧疾血癥出現(xiàn)后，血清中IgG、IgM和IgA抗體水平明顯增高，但具有特異作用僅5％左右，而且主要是IgM。抗體在瘧疾免疫中起重要作用，例如：中和抗體，對(duì)CSP的單克隆抗體能中和相應(yīng)子孢子而阻止其侵入肝細(xì)胞，對(duì)裂殖子的中和作用可能是促使裂殖子凝集，并干擾裂殖子和紅細(xì)胞表膜上的相應(yīng)受體結(jié)合；調(diào)理素抗體，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞吞噬受染紅細(xì)胞的作用；阻斷傳播抗體，如抗配子的抗體，能抑制瘧原蟲在蚊體內(nèi)發(fā)育。
�、羌�(xì)胞免疫：產(chǎn)生免疫效應(yīng)的細(xì)胞主要是激活的巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞。在有免疫力宿主，巨噬細(xì)胞對(duì)于受染紅細(xì)胞及血中裂殖子的吞噬能力明顯增強(qiáng)；同時(shí)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和活性氧（OH－、H2O2、O2－)等，可通過破壞紅細(xì)胞使其中的瘧原蟲變性死亡。瘧原蟲所引起的抗體反應(yīng)，大部分都是依賴T細(xì)胞的，因此，輔助性T細(xì)胞的激活，是產(chǎn)生特異性抗體的先決條件。肝內(nèi)期瘧原蟲的一些抗原，可在肝細(xì)胞表面表達(dá)，可激活殺傷性T細(xì)胞，特異性地殺傷被寄生的肝細(xì)胞。細(xì)胞免疫，在紅外期感染中，起主要保護(hù)作用。
�、葞x免疫及免疫逃避：多數(shù)瘧疾患者經(jīng)過連續(xù)急性發(fā)作停止之后，雖然血液或組織中仍存在少量原蟲，但宿主卻顯示健康狀態(tài)，形成低度瘧原蟲感激帶蟲免疫，這種現(xiàn)象說明機(jī)體有特異性抗體抑制瘧原蟲紅內(nèi)期發(fā)育的免疫效應(yīng)。瘧原蟲的帶蟲免疫顯示瘧原蟲具有有效的免疫原性，同時(shí)，部分瘧原蟲又具有逃避宿主免疫效應(yīng)的能力，與宿主保護(hù)性抗體共存，這種現(xiàn)象稱為免疫逃避，如在慢性感染諾氏瘧原蟲的獼猴，每次再燃都由一種與它前身抗原性質(zhì)稍有改變的變異體引起。
