4.IL-11的生物學(xué)活性 IL-11的功能與IL-1、IL-6、G-CSF和SCF的功能相近。
�。�1)促進(jìn)B細(xì)胞抗體的生成，這一作用依賴于CD4T細(xì)胞的存在。體內(nèi)實驗證明，IL-11可使小鼠脾臟抗原特異性PFC水平和血清中特異性抗體升高。
（2)促進(jìn)某些IL-6依賴細(xì)胞株如TF-1的生長，IL-11與IL-6可誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生相似的蛋白酪氨酸磷酸化以及原癌基因jun-B的表達(dá)。
�。�3)與IL-3、IL-4協(xié)同作用于骨髓造血干細(xì)胞，縮短干細(xì)胞Go期。
�。�4)與IL-3等協(xié)同促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞體外集落形成、生長和成熟，并增加細(xì)胞體積，增加外周血血小板的數(shù)量。
�。�5)IL-11對小鼠骨髓和胎兒肝臟來源的不同分化階段紅系祖細(xì)胞具有刺激作用，在早期階段需要與IL-3或SCF協(xié)同，而在分化晚期，IL-11單獨可促進(jìn)CFU-E的成熟。
�。�6)誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白合成。
�。�7)抑制脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase,LPL)活性和脂肪細(xì)胞的分化，因此，又稱為脂肪形成抑制因子（AGIF)。
小鼠體內(nèi)應(yīng)用IL-11可誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生細(xì)胞的產(chǎn)生，血小板升高，增加骨髓來源CFU-GM、BFU-E、CFU-GEMM祖細(xì)胞細(xì)胞周期的速率。在骨髓抑制的小鼠中，IL-11可促進(jìn)外周血中血小板、紅細(xì)胞和粒細(xì)胞的數(shù)量。在骨髓移植小鼠中，IL-11可明顯促進(jìn)外周血中性粒細(xì)胞和血小板水平的恢復(fù)。
�。ㄊ�)IL-12
1982年Wagner等發(fā)現(xiàn)在絲裂原刺激小鼠淋巴細(xì)胞的條件培養(yǎng)液中存在一種不同于IL-2的細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子在體外能與IL-2協(xié)同促進(jìn)鼠CTL應(yīng)答。1986年在人混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)（MLC)或PHA活化的PBMC培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)了與此類似的因子，稱為CTL成熟因子（cytotoxic lymphocyte maturation factor,CLMF;或Tc maturation factor TcMF)。1991年Gubler等將CLMf cDNA克隆并表達(dá)成功，表明是一種新的細(xì)胞因子，遂將CLMF命名為白細(xì)胞介素12（interleukin 12,IL-12)。
1.IL-12的產(chǎn)生 主要由B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。
�。�1)MLC或絲裂原活化的PBMC培養(yǎng)上清。
�。�2)PMA與鈣離子載體A23187聯(lián)合刺激EBV轉(zhuǎn)化的B淋巴樣母細(xì)胞RPMI8866可產(chǎn)生較高水平的IL-12。
2.IL-12的分子結(jié)構(gòu)和基因 IL-12是由二硫鍵聯(lián)接的異源雙體，兩個亞單位的分子量分別為35kDa和40kDa，等電點在pH4.5～5.5。從高產(chǎn)IL-12的人B淋巴樣母細(xì)胞亞克隆NC37.98基因文庫中克隆了IL-12cDNA，轉(zhuǎn)染COS細(xì)胞獲得高表達(dá)。人IL-12P35亞單位有197個氨基酸殘基，含7個半胱氨酸和3個N糖基化位點，P40亞單位306個氨基酸殘基，有10個半胱氨酸，4個N-糖基化位點。小鼠IL-12P35有193個氨基酸殘基，與人IL-12P35有66%同源性，P40有313個氨基酸殘基與人P40有70%同源性。在生理情況下，亞單位中的半胱氨酸殘基之間可能形成復(fù)雜的分子間二硫鍵結(jié)構(gòu)。兩個亞單位是由不同的基因所編碼，基因轉(zhuǎn)染試驗結(jié)果表明，只有將編碼兩個亞單位cDNA同時轉(zhuǎn)染才能獲得有生物學(xué)活性的IL-12。P35與IL-6和G-CSF有同源性，P40與IL-6受體、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF)受體、G-CSF受體有同源性，具有細(xì)胞因子受體家族的特征。提示IL-12分子可能是一種細(xì)胞因子/可溶性細(xì)胞因子受體復(fù)合物。在RPMI8866細(xì)胞系中純化到的自然殺傷細(xì)胞刺激因子（natural killer cell stimulating factor,NKSF)的結(jié)構(gòu)和功能與IL-12相同。
3.IL-12受體 IL-12R亞單位的基因最近克隆成功，推算有662個氨基酸，裸肽分子量70kDa，糖基化后約為100kDa。IL-12R亞單位為Ⅰ型穿膜蛋白，胞膜外區(qū)含516個氨基酸殘基，與gp130、G-CSFR、LIFR高度同源。單體IL-12R不結(jié)合IL-12，雙體或寡聚體IL-12R亞單位與IL-12（p40亞單位為與受體結(jié)合部位)結(jié)合為低親和力，Kd為2～6nM，PBMC表面有IL-12高親和力受體，Kd約100pM，目前與IL-12R亞單位組成高親和力的另一個亞單位尚未確定。IL-12P35亞單位、P40亞單位和IL-12R亞單位分別與IL-6、IL-6R和gp130有很高的同源性，而且相互結(jié)合的模式也十分相似，即IL-12P35同P40形成異源雙體后可同雙體或寡聚體的IL-12R亞單位結(jié)合，而IL-6同IL-6R受體結(jié)合后可同gp130二聚體結(jié)合。IL-12受體分布于PHA活化的CD4+、CD8+T細(xì)胞亞群以及IL-2活化的CD56+NK細(xì)胞，1000～9000IL-12結(jié)合點/細(xì)胞。
4.IL-12的生物學(xué)功能 人IL-12作用有種屬特異性，人IL-12對小鼠細(xì)胞作用甚微。
（1)與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)CTL的分化，促進(jìn)同種異體CTL反應(yīng)。
�。�2)刺激PHA活化CD3+T細(xì)胞（包括CD4+和CD8+)增殖。IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞最大增殖水平低于IL-2的增殖刺激作用，但刺激50%最大增殖所需細(xì)胞因子濃度遠(yuǎn)低于IL-2。IL-12這種增殖作用所經(jīng)途徑與IL-2、IL-4和IL-7的刺激作用不同，因為針對IL-2、IL-2R、IL-4和IL-7的單克隆抗體不能阻斷IL-12的增殖作用；IL-12單克隆抗體對IL-2、IL-4和IL-7誘導(dǎo)增殖亦無阻斷作用。IL-12對靜止PBMC不具有增殖作用，這一性質(zhì)與IL-4相似。但I(xiàn)L-12與亞適劑量IL-2可協(xié)同誘導(dǎo)靜止PBMC增殖。其機(jī)理可能是：①IL-12促進(jìn)IL-2誘導(dǎo)T細(xì)胞IL-2r P55的表達(dá)，提高PBMC對IL-2的反應(yīng)性；②IL-2促進(jìn)PBMC某些亞群IL-12R表達(dá)；③在IL-2存在的條件下，IL-12可提高IFN-γmRNA轉(zhuǎn)錄水平，增加其穩(wěn)定性，促進(jìn)分泌IFN-γ，如小鼠IL-12可誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。此外，IL-12通過誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-γ激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其TNF-α的分泌。IL-12可誘導(dǎo)Th1亞群的形成，此作用可能通過兩種途徑：①IL-12直接作用于Th1亞群；②IL-12刺激T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ誘導(dǎo)Th1亞群形成。
�。�3)協(xié)同IL-2誘導(dǎo)CD56+NK細(xì)胞增殖以及LAK細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)ADCC功能，NKSF釋放，誘導(dǎo)CD56、CD2、CD11a、IL-2R、TNFR（CD120b)、LFA-1和ICAM-1等分子的表達(dá)。
（4)促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生和Ig類型轉(zhuǎn)換，由IgM轉(zhuǎn)為IgG，抑制IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞IgE合成。這種抑制作用是T細(xì)胞依賴的，其作用機(jī)理與IFN-γ、TGF-β和IL-8抑制IgE產(chǎn)生的機(jī)理可能有所不同。
IL-12發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)所需的細(xì)胞因子濃度很低（≤pM)，與亞適劑量IL-2聯(lián)合應(yīng)用可降低IL-2用量，同時提高CTL、NK、LAK的殺傷活性，因此IL-12可能成為一種新的抗腫瘤生物制劑。
�。ㄊ�)IL-13
1993年Minty等報道了白細(xì)胞介素12（interleukin 13，IL-13)cDNA克隆獲得成功。IL-13主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生，抗CD28抗體可誘導(dǎo)IL-13mRNA表達(dá)；在小鼠IL-13由Th2亞群產(chǎn)生。
1.IL-13的分子結(jié)構(gòu)和基因 人IL-13基因定位于5號染色體，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。人和小鼠IL-13在基因水平上有66%同源性。人IL-13分子有132個氨基酸，切除18個氨基酸的信號肽后，成熟IL-13分子為114個氨基酸，非糖基化IL-13分子量為12.4kDa，糖基化后為17kDa，與小鼠IL-13有58%同源性。IL-13基因與IL-4基因連鎖，在氨基酸水平上有20%～25%同源性。
2.IL-13的生物學(xué)活性
�。�1)趨化單核細(xì)胞，延長單核細(xì)胞在體外存活時間，抑制LPS誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生。
（2)協(xié)同抗IgM活化B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)和上調(diào)B細(xì)胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE。
�。�3)誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞（LGL)產(chǎn)生IFN-γ，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導(dǎo)LAK活性以及Th1型細(xì)胞免疫中可能有重要作用。
