免疫球蛋白基因的結(jié)構(gòu)和抗體多樣性

　�。ㄈ�)膜表面Ig重鏈基因

　　膜表面Ig（Sm Ig)是B細(xì)胞識(shí)別抗原的受體。(Sm Ig)和分泌性Ig的H鏈結(jié)構(gòu)相類似，所不同的是smIgH名字的羧基端多含一段穿膜的疏水性氨基酸殘基和胞漿區(qū)。因此SmIgH鏈的轉(zhuǎn)錄本（transcript)要比分泌性IgH鏈轉(zhuǎn)錄本多1～2個(gè)外顯子。編碼H鏈的羧基端部分，其氨基酸殘基的的數(shù)目視H鏈不同而有差異，如在小鼠或人SmIgμ鏈的這一部分長(zhǎng)約41個(gè)氨基酸殘基，而小鼠SmIgε鏈此區(qū)域卻有72個(gè)氨基酸殘基。這個(gè)區(qū)域包括三個(gè)部分：①一個(gè)酸性間隔子，與H鏈最后一個(gè)CH功能區(qū)相同，位于胞膜外側(cè)；②含26個(gè)氨基酸殘基的疏水區(qū)，為穿膜部分；③胞漿內(nèi)部分，3～28個(gè)氨基酸殘基不等。

　　二、Ig輕鏈基因的結(jié)構(gòu)和重排

　　在IgH鏈基因重排后，L鏈可變區(qū)基因片段隨之發(fā)生重排。在L鏈中，κ鏈基因先發(fā)生重排，如果κ基因重排無(wú)效，隨即發(fā)生λ基因的重排。L鏈匠CDR1、CDR2和大部分CDR3由Vκ或Vλ基因片段所編碼（Vκ編碼95個(gè)氨基酸殘基)，Jκ或Jλ基因片段編碼CDR3的其余部分和第四個(gè)骨架區(qū)（Jλ編碼從96位到108位氨基酸)。L鏈無(wú)D基因片段。

　�。ㄒ�)κ鏈基因的結(jié)構(gòu)和重排

　　κ鏈基因是V基因片段（Vκ)、J基因片段（Jκ)和C基因片段（Cκ)重排后組成。小鼠Vκ基因片段約有250，Jκ有5個(gè)（其中4個(gè)功能)，Cκ只有1個(gè)。人Vκ基因片段約有100個(gè)，Jκ有5個(gè)。Cκ也只有1個(gè)。Vκ與Cκ之間以隨機(jī)方式發(fā)生重排。

　�。ǘ�)λ鏈基因的結(jié)構(gòu)和重排

　　κ鏈基因也是由Vλ、Jλ和Tλ基因片段經(jīng)重排后組成。小鼠Vλ基因片段有3個(gè)：Vλ1、VλX；4個(gè)Jλ和4個(gè)Cλ基因片段，分為（Jλ2Cλ2，Jλ4Cλ和Jλ3Cλ3，Jλ1Cλ1)兩組。它們的基因重排比較復(fù)雜。人Vλ約有100個(gè)，至少有6個(gè)Cλ與各自的J基因片段相連，人λ鏈確切的重排情況還不清楚。

　　三、抗體多樣性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

　　機(jī)體對(duì)外界環(huán)境中種類眾多抗原刺激可產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體，推算出抗體的多樣性在107以上�？贵w多樣性主要由基因控制。醫(yī)學(xué)全.在.線m.quanxiangyun.cn

　　1．胚系（germ line)中眾多的V、D、J基因片段 在胚系上，尚未重排的Ig基因片段數(shù)量相當(dāng)多，這是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化中形成的。表2-6例舉了小鼠H鏈和L鏈重排的多樣性以及H鏈和κ鏈相互隨機(jī)配對(duì)所推算的多樣性數(shù)目。

表2-6 小鼠Ig多樣性（舉例)

　　*多樣性數(shù)目不包括VDJ連接多樣性、N區(qū)插入和體細(xì)胞突變所增加的多樣性數(shù)目

　　2．VDJ連接的多樣性在L鏈基因重排過(guò)程中V-J連接位點(diǎn)有一定的變異范圍，例如VL基因片段3'端5個(gè)核苷酸CCTCC和JL基因片段5'端4個(gè)核苷酸GTGG連接時(shí)，總共9個(gè)核苷酸中只有6個(gè)核苷酸編碼L鏈第95、96位氨基酸，因此可產(chǎn)生8種不同的連接方式。在H鏈基因重排過(guò)程中K-J以及V-D-J連接時(shí)都可有連接多樣性的存在。醫(yī)學(xué)全.在線提供

　　3．體細(xì)胞突變（somatic mutation)體細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中可發(fā)生基因突變。以長(zhǎng)期體外培養(yǎng)的B細(xì)胞前體為例，每個(gè)細(xì)胞每個(gè)堿基對(duì)的突變率約為1～43×10-5，這種點(diǎn)突變主要發(fā)生在V基因。體細(xì)胞突變擴(kuò)展了原有胚系眾多基因片段重排的多樣性。

　　4．N區(qū)的插入在IgH鏈基因片段重排過(guò)程中，有時(shí)可通過(guò)無(wú)模板指導(dǎo)的機(jī)制（nontemplet directed mechanism),在重組后D基因片段的兩側(cè)即VH-DH或DH-JH連接處額外插入稱為N區(qū)的幾個(gè)核苷酸。N區(qū)不是由胚系基因所編碼。在N區(qū)插入前，先通過(guò)外切酶切除VH-DH或DH-JH連接處幾個(gè)堿基對(duì)，然后通過(guò)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT)連接上N區(qū)。由于額外插入了N區(qū)，可發(fā)生移碼突變（fuame shift mutation),使插入部位以及下游的密碼子發(fā)生改變，從而編碼不同的氨基酸，大大地增加了抗體的多樣性。

　　5．L鏈H鏈相互隨機(jī)配對(duì) 如表2-6所示，小鼠H鏈和κ鏈隨機(jī)配對(duì)后推算其多樣性可達(dá)4.8×107，如果再加上H鏈與λ鏈的隨機(jī)配對(duì)其多樣性應(yīng)更多了。

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