三、細(xì)胞凋亡相關(guān)因素
細(xì)胞的生存和死亡是對(duì)立統(tǒng)一的兩個(gè)方面。在進(jìn)化過(guò)程中控制細(xì)胞生死的程序已經(jīng)以基因的形式存儲(chǔ)于細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞受到凋亡誘導(dǎo)因素的作用后，經(jīng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的傳遞而激活凋亡相關(guān)基因，細(xì)胞即按死亡程序自動(dòng)走向死亡。在細(xì)胞中同樣也存在著抑制凋亡的基因，對(duì)促進(jìn)凋亡的基因起對(duì)抗作用。正常情況下這兩類基因處于協(xié)調(diào)的對(duì)立統(tǒng)一狀態(tài)，以確保細(xì)胞生死有序。目前，已知細(xì)胞凋亡相關(guān)基因多達(dá)數(shù)十種，根據(jù)功能的不同可將其分為三類：抑制凋亡基因、促進(jìn)凋亡基因和雙向調(diào)控基因。
1. bcl-2家族 bcl-2家族由抑制凋亡基因bcl-2、bcl-XL、bcl--W、A1／Bfl-1、Nr13、mcl-1等，及促進(jìn)凋亡基因bax、Bik、Bad、bid、Hrk、bcl-Xs、bim、mtd等組成。bcl-2是第一個(gè)被確認(rèn)有抑制凋亡作用的基因。人的Bcl-2蛋白是由229個(gè)氨基酸組成的膜蛋白，主要分布在線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、核膜等處。廣泛存在于造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及多種癌細(xì)胞。bcl-2的高表達(dá)能阻抑多種凋亡誘導(dǎo)因素(如糖皮質(zhì)激素、7射線照射、fo波酯等)所引發(fā)的細(xì)胞凋亡。
Bel—2抗凋亡機(jī)制與線粒體功能有關(guān)。Bcl-2的其中一個(gè)功能為形成離子通道，它的高表達(dá)維持了線粒體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，阻止了線粒體膜電位的下降和線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開(kāi)放，抑制線粒體促凋亡的蛋白質(zhì)如細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)等的釋放，從而防止細(xì)胞凋亡發(fā)生。此外，Bcl-2能結(jié)合Apaf-1和caspase9，并維持其非活化狀態(tài)，阻止caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，防止細(xì)胞凋亡。
Bcl—2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)首先因與bcl-2形成異源二聚體而被發(fā)現(xiàn)。Bax具有孔形成能力，并能誘導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，激活caspase-9，啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Bcl-2能抑制Bax誘導(dǎo)的細(xì)胞色素C的釋放，從而阻止細(xì)胞凋亡�，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，Bcl-2家族中抑制凋亡因子與促進(jìn)凋亡因子的比例決定細(xì)胞的命運(yùn)。
2．Fas Fas屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，F(xiàn)as配體(Fas ligand，F(xiàn)asL)屬TNF家族成員。FasL與其受體Fas結(jié)合導(dǎo)醫(yī)學(xué)三基致細(xì)胞凋亡。天然表達(dá)或轉(zhuǎn)染表達(dá)的fas基因，對(duì)細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用。Fas抗體亦能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。
3．p53基因 野生型p53(wtp53)基因編碼的P53蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用。突變型p53(mm.quanxiangyun.cn/sanji/tp53)基因編碼的P53蛋白對(duì)細(xì)胞凋亡有抑制作用。人類腫瘤一半以上具有p53基因突變和缺失。野生型P53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，具有轉(zhuǎn)錄激活作用。bax基因首先被發(fā)現(xiàn)可由1)53誘導(dǎo)，其他被P53誘導(dǎo)參與細(xì)胞凋亡的基因有：fas、DR5(Killer／Death Receptor5)、PAG608(p53—activated gene 608)、p21、mdm2及Apaf—1等。P53蛋白的N端也可不通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活作用直接參與腫瘤的生長(zhǎng)抑制�？傊�，P53在不同的細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可以不同，但P53依賴的細(xì)胞凋亡最終可能都是通過(guò)導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，aspases
的激活而完成。
4．c—myc基因 原癌基因c—myc家族被認(rèn)為與人類多種惡性疾病的發(fā)生有關(guān)。Myc蛋白作為重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，既可激活介導(dǎo)細(xì)胞增殖的基因，也可激活介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因，具有雙向調(diào)節(jié)作用。決定細(xì)胞增殖或凋亡，取決于細(xì)胞接受何種信號(hào)以及細(xì)胞所處的生長(zhǎng)環(huán)境。例如，在c—myc基因表達(dá)后，如果沒(méi)有足夠的生長(zhǎng)因子持續(xù)作用，細(xì)胞就發(fā)生凋亡；反之，細(xì)胞就處于增殖狀態(tài)。
5．IAP家族 凋亡抑制蛋白lAP家族是一組具有BIR(baculoviral lAPrepeat)結(jié)構(gòu)域和抑制細(xì)胞凋亡的蛋白。很多真核細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有1AP家族成員。1AP家族蛋白的BIR結(jié)構(gòu)域是其抑制細(xì)胞凋亡的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，只要具有BIR結(jié)構(gòu)域，1AP家族蛋白就具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。在人類已確認(rèn)有6種lAP相關(guān)蛋白，這些蛋白的過(guò)度表達(dá)，都可以不同程度地抑制多種因素引起的細(xì)胞凋亡。在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，lAP家族蛋白能通過(guò)抑制caspase—3，7，9等的活性抑制細(xì)胞凋亡。 ’
6．其他基因 jun、fos、myb、asy、Rb等基因都與細(xì)胞凋亡有關(guān)。
細(xì)胞凋亡是一個(gè)重要的生物學(xué)過(guò)程，對(duì)多細(xì)胞生物的完整性，體內(nèi)平衡以及腫瘤的發(fā)生均有重要的生物學(xué)意義。許多基因相互協(xié)調(diào)，共同參與了細(xì)胞凋亡精細(xì)調(diào)控(圖8—4)。
