| 公開(公告)號 | CN1794996A |
| 公開(公告)日 | 2006.06.28 |
| 申請(專利)號 | CN200480014512.8 |
| 申請日期 | 2004.05.25 |
| 專利名稱 | 作為抗增殖劑的大環(huán)喹唑啉衍生物 |
| 主分類號 | A61K31/529(2006.01)I |
| 分類號 | A61K31/529(2006.01)I;C07D498/08(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I;C07D239/88(2006.01)I;C07D239/93(2006.01)I;C07D239/94(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2003.5.27 EP PCT/EP03/05723;2003.9.15 EP PCT/EP03/10266;2003.12.18 EP PCT/EP03/51061 |
| 申請(專利權(quán))人 | 詹森藥業(yè)有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | E·J·E·弗雷納;T·P·S·佩雷拉;P·J·J·A·布伊恩斯特斯;M·威廉斯;G·S·M·迪爾斯;W·C·J·埃穆布雷希茨;P·滕霍爾特;F·J·R·羅姆布茨;C·舒爾茨-法德姆雷希特 |
| 地址 | 比利時比爾斯 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2004-05-25 PCT/EP2004/005621 |
| 進入國家日期 | 2005.11.25 |
| 專利代理機構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 王景朝 |
| 國省代碼 | 比利時;BE |
| 主權(quán)項 | 一種具有下式的化合物及其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式： 其中， Z代表O、CH2、NH或S；尤其是，Z代表NH； Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烯基-CO-NH、任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7炔基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-； X1代表連接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-； X2代表連接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-； R1代表氫、氰基、鹵素、羥基、甲�；�、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、鹵素-苯基-羰基氨基-、鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或可能兩個或多個選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基； R2代表氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基、Het16-羰基、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲�；1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環(huán)烷基-、C3-6環(huán)烷氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羥基硼烷、鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或可能兩個或多個選自鹵素、羥基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基； C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任選被一個或可能兩個或多個選自羥基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代； R3代表氫、C1-4烷基或被一或多個選自鹵素、C1-4烷氧基-、氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、C1-4烷基-磺�；�-或苯基的取代基取代的C1-4烷基； R4代表氫、羥基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷氧基-、C1-4烷氧基-、任選被Het12取代的C2-4烯氧基-；或R4代表被一個或可能二或多個選自C1-4烷氧基、羥基、鹵素、Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷氧基； R5及R6各自獨立選自氫或C1-4烷基； R7及R8各自獨立選自氫、C1-4烷基、Het8-、氨基磺�；�-、單-或二(C1-4烷基)-氨基磺�；�-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基羰基-C1-4烷基-、C3-6環(huán)烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羥基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-； R9及R10各獨立選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、Het4、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-； R11代表氫、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任選被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺�；�-、C1-4烷氧基C1-4烷基-或任選被一個或可能二或多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基； R12代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het18-C1-4烷基-、苯基-C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、任選被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺�；�-、C1-4烷氧基C1-4烷基，或R12代表任選被一個或可能二或多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基； R13代表氫、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-或任選被一或可能的兩或多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷氧基-的取代基取代的苯基； R14及R15各自獨立選自氫、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷氧基C1-4烷基-； R16及R17各自獨立代表氫或任選被苯基、吲哚基、甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基； R18及R19各自獨立代表氫或任選被苯基、吲哚基、甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基； R20及R22各自獨立代表氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基； R21代表氫、C1-4烷基、Het23-C1-4烷基羰基或R21代表任選被羥基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4烷氧基取代的單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-羰基-； Het1代表雜環(huán)，所述雜環(huán)選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環(huán)戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基羰基-取代； Het2代表雜環(huán)，所述雜環(huán)選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或二硫雜環(huán)己烷基，其中所述的Het2任選被一個或可能二或多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽及其立體異構(gòu)形式，其中，Z代表O、CH2、NH或S；尤其是，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任選被氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-任選取代的C3-7烯基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基NR13、-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CONR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表連接鍵、O或-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表連接鍵、O、O-C1-2烷基-、CO、CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-。在受體酪氨酸激酶EGFR的酶試驗中，證實本發(fā)明化合物有體外生長抑制作用抗腫瘤活性。 |
| 國際公布 | 2004-12-09 WO2004/105765 英 |
