| 公開(公告)號 | CN1629177A |
| 公開(公告)日 | 2005.06.22 |
| 申請(專利)號 | CN200410009712.6 |
| 申請日期 | 2004.10.27 |
| 專利名稱 | （反式)-2-脫氧-2-（氟亞甲基)-4-R酰胞苷化合物及其制備方法和用途 |
| 主分類號 | C07H19/073 |
| 分類號 | C07H19/073;A61K31/7068;A61P35/00 |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 北京東華康明生物科技有限公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 孫薇;陳肖華;高月;李魯;熊曉鏗 |
| 地址 | 100083北京市海淀區(qū)花園東路8號南11-343室 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | 北京正理專利代理有限公司 |
| 代理人 | 謝小延 |
| 國省代碼 | 北京;11 |
| 主權(quán)項 | 一種(反式)-2-脫氧-2-(氟亞甲基)-4-R酰胞苷化合物及其制備方法，其特征在于：該化合物采用以下的合成路線：①、N-[(二甲氨基)甲稀]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞嘧啶核)苷(2)的合成：在由胞苷203.8g，0.84mol和吡啶1.6L組成的漿狀液中，在N2保護(hù)下緩緩加入1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷(TIPDS-Cl2)268ml，0.84mol，0.5小時后變成溶液，溫度上升到34℃，4小時后開始形成固體，18小時后，將N，N-二甲基甲瞇二甲縮醛加入，374ml，2.82mol，約0.3小時左右加畢，溫度升至37℃，溶液呈黃色，4小時后，減壓除去溶劑，剩余物用乙酸乙脂1L，500ml，50ml加熱提取三次，合并提取液，用無水硫酸鎂(MgSO4)干燥，過濾，加入己烷6L，混合液于水蒸汽浴上加熱，再加乙酸乙脂500ml以溶解剩余之固體，然后乘熱過濾，冷卻后，析出白色結(jié)晶得到276.3gN-[(二甲氨基)甲稀]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞嘧啶核)苷(2)，濾液濃縮，加入500ml乙酸乙酯/1.5L己烷重結(jié)晶，又得(2)83.0g，濾液再濃縮，重結(jié)晶，又得(2)22.6g，總計得到381.9g，85％，m.p137-138℃；②、N[(二甲氨基)甲稀]-2-’氧合-3-5-0[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞苷(3)的合成：在氮氣保護(hù)下，在-個裝有攪拌器，溫度計和滴液漏斗的2L的三口瓶內(nèi)放入草酰氯13.1ml，0.15mol及干燥的二氯甲烷(CH2CL2)750ml，將溶液冷至-75℃，將21.3ml0.3mol二甲基亞砜滴入，并控制反應(yīng)溫度-55℃以下，繼續(xù)攪拌5分鐘，再將純(2)54g，0.1mol于CH2CL2750ml的溶液加入，約10分鐘，加畢，繼續(xù)攪拌30分鐘，于-75℃，將(Et3N)75.5ml.0.54mol加入，除去冰浴，讓反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀?小時后在室溫下，混合物用等體積乙醚稀釋，繼續(xù)攪拌1小時，將混合物倒入裝有硅膠500ml的玻璃漏斗內(nèi)先用乙醚(Et2O)1L，再用二氯甲烷(CH2Cl2)洗脫，乙醚洗下部分濃縮后用10％氯仿/己烷300ml處理，濾集固體，干燥，得到白色粉狀物36.1gN[(二甲氨基)甲稀]-2-’氧合-3-5-0[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-胞苷(3)，二氯甲烷(CH2Cl2)洗脫部分濃縮后用10％氯仿/己烷300ml重結(jié)晶，另又得到(3)12.5g，總共可得到(3)48.6g(90％)，mp169.5-171℃；③、2’-脫氧-[氟(苯磺�；�)甲烯]-3’-5’-0-1，1，3，3-四(1-甲基乙基)1，3-二硅氧烷＝]-(2’-z)胞苷(4)的合成：將氟甲基苯砜19.4g，0.11mol放入干燥的四氫呋喃800ml，氮氣保護(hù)，冷卻至-70℃，用注射器將16ml，0.11mol，的二乙基磷酰氯加到上溶液中，稱取1mol的六甲基二硅氮鋰放入200ml四氫呋喃，用滴液漏斗緩緩滴加到上反應(yīng)瓶內(nèi)，加畢，溫度升至-65℃，1小時，用少量飽和氯化銨/乙酸乙脂，終止反應(yīng)，薄層板檢測，用(3)的溶液40g，0.074mol溶于200ml四氫呋喃于-60℃滴加到上反應(yīng)液中，將反應(yīng)液升溫至0℃，0.5小時，然后再升至室溫25小時，用飽和氯化銨100ml終止反應(yīng)，用600ml乙醚稀釋，再加適量水去溶解無機鹽，將反應(yīng)液倒入分液漏斗內(nèi)，水層用200ml乙醚提取，醚層再用冰鹽水洗，有機層用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到71.8g，黑色粘狀油狀物，將此粗品溶解在甲醇中，用氨氣飽和，攪拌過夜，濃縮，剩余物用柱層析分離，1.4L硅膠5％正己烷——乙酸乙脂，收集每200ml1瓶，含純產(chǎn)品濃縮，干燥，得20g2’-脫氧-[氟(苯磺�；�)甲烯]-3’-5’-0-1，1，3，3-四(1-甲基乙基)1，3-二硅氧烷＝]-(2’-z)胞苷(4)純品，不純部分16g用高效液相乙酸乙脂溶劑純化得到純品11.4g，共計31.4g，以上產(chǎn)品用正己烷重結(jié)晶得到白色粉末狀固體，熔點135-145℃；④、2’-脫氧-2’-[氟(三丁基甲錫烷基)甲烯]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-(2’z)-胞苷(5)的合成：將樣品(4)26g，0.0406mol放入500ml圓底燒瓶內(nèi)，加300ml環(huán)己烷，回流15分鐘，冷至室溫，加32.6g0.122mol的氫化三丁基錫(BU3SnH)和500mg的偶氮二異丁氰(AIBN)回流18小時，薄層層析檢測，15％甲醇/乙酸乙脂，已沒有起始原料，濃縮反應(yīng)液，用14L硅膠柱層析分離，洗脫劑比例為4％甲醇/二氯甲烷4L，然后用6％甲醇/二氯甲烷，得到265g(82.8％)2’-脫氧-2’-[氟(三丁基甲錫烷基)甲烯]-3’-5’-0-[1，1，3，3-四(1-甲基乙基)-1，3-二硅氧烷二]-(2’z)-胞苷(5)，為黃色泡沫狀；⑤、(2E)-4氨基-1-[2-(氟烯基)-赤型-戊呋喃]-胞苷(6)的合成：將(5)26g，0.033mol和氟化銫25g，0.165mol溶解在甲醇300ml中，回流24小時，待冷卻后，溶液被部分濃縮，加75ml硅膠，此粘稠物進(jìn)一步濃縮至松散流動的固體，用1L硅膠柱層析分離，純化，洗脫劑首先用1∶1乙酸乙脂∶己烷2L然后依次用10％甲醇/乙酸乙脂8L含產(chǎn)品部分濃縮得到9.3g的白色固體，用甲醇-乙酸乙脂20ml，重結(jié)晶得到4.16g的(2E)-4氨基-1-[2-(氟烯基)-赤型-戊呋喃]-胞苷(6)白色晶體，另從母液中得到1.66g，總計為5.82g，熔點167-169℃；⑥、(反式)-2-脫氧-2-甲基)-4-R酰胞苷(1)的合成：在反應(yīng)瓶中，加入二氧六環(huán)30ml，酸酐2.47mmol，室溫加入(6)300mg，1.23mmol，和水的溶液，于80℃攪拌5小 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及一種(反式)-2-脫氧-2-(氟亞甲基)-4-R酰胞苷化合物及其制備方法和用途，其特點是：在(反式)-2-脫氧-2-(氟亞甲基)-胞苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)上增加了R�；鶄�(cè)鏈，它能夠有效地提高化合物的脂溶性，幫助更易、更快地進(jìn)入生物細(xì)胞內(nèi)，有效的抑制和殺傷荷瘤動物的腫瘤細(xì)胞，并且不伴有明顯的毒副作用。因此，有可能改變傳統(tǒng)的化療藥物對所有快速分裂的細(xì)胞進(jìn)行全面打擊的作用方式，即能夠主要針對腫瘤細(xì)胞的基因突變或基因表達(dá)異常發(fā)揮作用，而對正常細(xì)胞沒有影響，它適應(yīng)于肺癌，直腸癌，乳腺癌，前列腺癌，胃癌，胰腺癌，卵巢癌，腦瘤等的治療，尤其是對耐藥的腫瘤具有較好的治療效果。 |
| 國際公布 |
