| 公開(公告)號 | CN101010299A |
| 公開(公告)日 | 2007.08.01 |
| 申請(專利)號 | CN200580027485.2 |
| 申請日期 | 2005.06.14 |
| 專利名稱 | 用作絲氨酸蛋白酶抑制劑的6元雜環(huán) |
| 主分類號 | C07D213/02(2006.01)I |
| 分類號 | C07D213/02(2006.01)I;A61K31/44(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2004.6.15 US 60/579,637;2005.5.24 US 60/683,838;2005.6.13 US 11/151,627 |
| 申請(專利權(quán))人 | 布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | J·科爾特;J·漢格蘭;M·荃;J·M·斯馬爾赫爾;T·房 |
| 地址 | 美國新澤西州 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | 2005-06-14 PCT/US2005/020971 |
| 進(jìn)入國家日期 | 2007.02.13 |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國專利代理(香港)有限公司 |
| 代理人 | 劉 冬;范 赤 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項(xiàng) | 一種式(I)化合物： 或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中： A是被0-1個R1和0-2個R2取代的C3-7環(huán)烷基、被0-1個R1和0-2個R2取代的C3-7環(huán)烯基、被0-1個R1和0-3個R2取代的苯基、被0-1個R1和0-3個R2取代的萘基，或含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的5-至12-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-1個R1和0-3個R2取代； X1、X2、X3和X4獨(dú)立地是CR3、CR4、N、NR6、N→O或C(O)；前提是X1、X2、X3和X4中至少一個是CR3； X5是N、NR6或N→O； Z是-CH(R11)-或NR13； L是-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、-C(O)NR10CH2-或-NR10C(O)CH2-； R1每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-(CH2)rNR7R8、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、-CH(C1-4烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-NHC(＝NR8a)NR7R8、＝NR8、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7C(O)ORa、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、1-NH2-1-環(huán)丙基或被0-1個R1a取代的C1-6烷基； R1a是H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基或-(CF2)rCF3； R2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R8、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2個R2a取代的C1-6烷基、被0-2個R2a取代的C2-6鏈烯基、被0-2個R2a取代的C2-6炔基、被0-3個R2b取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)，或含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的-(CH2)r-5-至10-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個R2b取代； R2a每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc； R2b每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-SO2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-4鹵代烷基或C1-4鹵代烷氧基-； 或者，當(dāng)R1和R2在相鄰的環(huán)原子上被取代時，它們可與它們連接的環(huán)原子結(jié)合在一起形成包含碳原子和0-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個R2b取代； R3每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3個R3a和0-1個R3d取代的-(CH2)r-苯基，或含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的-(CH2)r-5-至10-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個R3a和0-1個R3d取代； R3a每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8a)NR8R9、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)2R3c、-S(O)2R3c、-C(O)-C1-4烷基、-(CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6鏈烯基、被R3d取代的C1-6炔基、被0-1個R3d取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)，或含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的-(CH2)r-5-至10-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個R3d取代； 或者，當(dāng)兩個R3a基團(tuán)在相鄰的原子上被取代時，它們可與它們連接的原子結(jié)合在一起形成被0-2個R3d取代的C3-10碳環(huán)，或包含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的5-至10-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-2個R3d取代； R3b每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是H、被0-2個R3d取代的C1-6烷基、被0-2個R3d取代的C2-6鏈烯基、被0-2個R3d取代的C2-6炔基、被0-3個R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)，或含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的-(CH2)r-5-至10-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個R3d取代； R3c每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是被0-2個R3d取代的C1-6烷基、被0-2個R3d取代的C2-6鏈烯基、被0-2個R3d取代的C2-6炔基、被0-3個R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳環(huán)，或含碳原子和1-4個選自N、O和S(O)p的雜原子的-(CH2)r-5-至10-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)被0-3個R3d取代； R3d每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是H、＝O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2個Re取代的C1-6烷基、被0-2個Re取代的C2-6鏈烯基、被0-2個Re取代的C2-6炔基、被0-3個 |
| 摘要 | 本發(fā)明提供式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物形式，其中變量A、L、Z、X1、X2、X3、X4和X5如本文定義。式(I)化合物可用作凝血級聯(lián)和/或接觸激活系統(tǒng)(例如凝血酶、Xa因子、XIa因子、IXa因子、VIIa因子和/或血漿激肽釋放酶)的絲氨酸蛋白酶的選擇性抑制劑。特別是，它涉及的化合物是選擇性XIa因子抑制劑。本發(fā)明還涉及含這些化合物的藥用組合物以及用它們治療血栓栓塞和/或炎性疾病的方法。 |
| 國際公布 | 2005-12-29 WO2005/123680 英 |
