病理生理學:第二節(jié)　應激時的神經(jīng)內(nèi)分泌反應

當機體受到強烈剌激時，就會出現(xiàn)以交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺分泌增多和下丘腦、垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應，以適應強烈剌激，提高機體抗病的能力。因此，應激時的神經(jīng)內(nèi)分泌反應，是疾病時全身性非特異反應的生理學基礎（表8－1)。

表8－1　應激時激素和神經(jīng)遞質(zhì)的變化

一、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)反應

應激時，血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的濃度迅速增高。至于這些激素的濃度何時恢復正常，則在不同的應激，情況也各不相同。例如，運動員在比賽結束后一個多小時血漿兒茶酚胺已恢復正常。但大面積燒傷后半個多月，病人尿中兒茶酚胺的排出量仍達正常人的7～8倍。

應激時，交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)反應既有防御意義又有對機體不利方面。

1.

（1)心率加快、心收縮力加強、外周總阻力增加：有利于提高心臟每搏和每分鐘輸出量，提高血壓。

（2)血液的重分布：交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮時，皮膚、腹腔內(nèi)臟；腎等的血管收縮，腦血管口徑無明顯變化，冠狀血管反而擴張，骨骼肌的血管也擴張（參閱休克章)，從而保證了心、腦和骨骼肌的血液供應，這對于調(diào)節(jié)和維持各器官的功能，保證骨骼肌在應付緊急情況時的加強活動，有很重要的意義。

（3)支氣管舒張：有利于改善肺泡通氣，向血液提供更多的氧。

（4)促進糖原分解，升高血糖；促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸增加，從而保證了應激時機體對能量需求的增加。

（5)兒茶酚胺對許多激素的分泌有促進作用（表8－2)。兒茶酚胺分泌增多是引起應激時多種激素變化的重要原因。

表8-2 兒茶酚胺對激素分泌的作用

2.對機體不利方面

⑴外周小血管收縮，微循環(huán)灌流量少，導致組織缺血。

⑵兒茶酚胺促使血小板聚集，小血管內(nèi)的血小板聚集可引起組織缺血。

⑶過多的能量消耗。

⑷增加心肌的耗氧量。

應激一般主要引起交感神經(jīng)的興奮，但有時也可引起副交感神經(jīng)興奮占優(yōu)勢。例如，突然的情緒剌激，有時可引起人的心率減慢和血壓下降就是一個例子。

二、腎上腺糖皮質(zhì)激素反應m.quanxiangyun.cn/yaoshi/

1.應激時糖皮質(zhì)激素分泌增加　應激時幾乎無例外地出現(xiàn)血漿糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC)的濃度升高。反應迅速，升高的幅度大。例如，大面積燒傷休克期病人，血漿皮質(zhì)醇（hydrocortison或cortisol)含量可高達正常的3～5倍[952～1600nmol/L（34.5～58.0μg/dl)]，正常血漿含量為69～276nmol/L（2.5～10μg/dl)。同時，腎上腺皮質(zhì)細胞的類脂質(zhì)和維生素C含量減少；腎上腺肥大；外周血液嗜曙紅性粒細胞計數(shù)減少；尿中17-羥類固醇排出量增加。后二者，再加上上述的血漿皮質(zhì)醇濃度已下降到近于正常；如術后有并發(fā)癥，則血漿皮質(zhì)醇持續(xù)升高（圖8－1)。大面積燒傷病人，血漿皮質(zhì)醇維持于高水平的時間可長達2～3個月。死亡病例，在瀕死期血漿皮質(zhì)醇又極度升高。

圖8－1① 5例　手術后并發(fā)癥的病人手術前后血漿皮質(zhì)醇度的濃度

圖8－2② 1例手術后并發(fā)肺炎的病　手術前后血漿皮質(zhì)醇的濃度

（引自Gill GV, et al Brit J Surg62:441,1975)

2.應激時糖皮質(zhì)激素分泌調(diào)節(jié)應激時糖皮質(zhì)激素的分泌加強是通過下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)相互作用而實現(xiàn)的。下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)m.quanxiangyun.cn/wsj/激素釋放因子（corticotropin releasing factor, CRF)通過垂體門脈循環(huán)進入垂體前葉，刺激ACTH的釋放，后者作用于腎上腺皮質(zhì)，促進皮質(zhì)醇的分泌，皮質(zhì)醇的分泌反過來又抑制CRF和ACTH的釋放，即負反饋調(diào)節(jié)機制。下丘腦受大腦各部的控制，上面主要接受來自邊緣系統(tǒng)的纖維，下面主要受腦干網(wǎng)狀結構的影響。來自邊緣系統(tǒng)杏仁核的纖維調(diào)節(jié)情緒應繳反應，例如、憤怒、恐懼、憂慮等應激原均通過此通道顯著地增加ACTH分泌。而創(chuàng)傷、劇烈濕度變化等應激原則可通過外周感受器傳入沖動，引起腦干網(wǎng)狀結構的上行激動系統(tǒng)的興奮，從而引起下丘腦的興奮，激發(fā)ACTH的釋放（圖8－2)。

圖8－2　應激時糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)（引自揚鋼，1980)

3.應激時糖皮質(zhì)激素分泌增多的生理意義GC分泌增多是應激最重要的一個反應，對機體的抗有害剌激起著極為重要的作用。動物實驗表明，去除腎上腺后，動物可以在適宜條件下生存，但如受到強烈剌激，則容易衰竭、死亡。如給摘除腎上腺的動物注射糖皮質(zhì)激素，則可使動物恢復抗損害的能力。大量的臨床觀察也證明，腎上腺皮質(zhì)功能的過低病人，對應激原的抵抗力明顯降低。應激時GC分泌增高，提高機體對剌激的抵抗力的機制目前還不完全清楚，已經(jīng)知道的有以下四方面：

（1)糖皮質(zhì)激素有促進蛋白質(zhì)分解和糖異生作用，從而可以補充肝糖原的儲備；GC還能抑制組織對葡萄糖的利用，從而提高血糖水平。

（2)糖皮質(zhì)激素可提高心血管對兒茶酚胺的敏感性。腎上腺皮質(zhì)功能不足時，血管平滑肌對去甲腎上腺素變得極不敏感，因而易發(fā)生血壓下降，循環(huán)衰竭。

（3)已經(jīng)證明，藥理濃度的糖皮質(zhì)激素具有穩(wěn)定溶酶體膜，防止或減少溶酶本酶外漏的作用。由此可避免或減輕水解酶對細胞及其它方面的損害。但應激時糖皮質(zhì)激素濃度是否有此作用，尚待有探討。

（4)抑制化學介質(zhì)的生成、釋放和激活。生理濃度的糖皮質(zhì)激素對許多化學介質(zhì)的生成、釋放和激活具有抑制作用。，例如，前列腺素（PGs)、白三烯（LTs)、血栓素（Tx)、緩激肽、5-羥色胺、纖溶酶原激活物、膠原酶和淋巴因子等。GC與細胞內(nèi)GC受體結合后，能誘導一種分子量為40～50kD的蛋白質(zhì)，稱為巨皮質(zhì)素（macrocortin)或脂調(diào)蛋白（lipomodulin)。它具有抑制磷脂酶A₂活性的作用，因此可以減少花生四烯酸的釋放，從而減少了PGs、LTs和Tx的生成。由于應激時這些化學介質(zhì)的生成過多，而GC則可以抑制這些介質(zhì)的產(chǎn)生，因而可以不發(fā)生過強的炎癥、變態(tài)反應等。

三、其他激素反應

1.胰高血糖素應時胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素促進糖原異性生和肝糖原分解，是引起應激性高血糖的重要激素。胰高血糖素分泌增加的主要原因可能是交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺在血中濃度的升高。

2.生長激素應激時生長激素分泌增多。交感神經(jīng)過α受體可剌激生長激素的分泌。生長激素的作用是：促進脂肪的分解和動員；又能促進甘油、丙酮酸合成為葡萄糖，抑制組織對葡萄糖的利用，因而具有升高血糖的作用；生長激素還能促進氨基酸合成蛋白質(zhì)，在這一點上它可以對抗皮質(zhì)醇促進蛋白質(zhì)分解的作用，因而對組織有保護作用。

3.胰島素應激時，血漿胰島素含量偏低，這是由于交感神經(jīng)興奮，血漿中兒茶酚胺升高所致。盡管應激性高血糖和胰高血糖素水平升高都可剌激胰島素分泌，但應激時胰島素分泌減少。

4.醛固酮應激時血漿醛固酮水平常升高（圖8－3)。這主要是由于交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮使腎血管收縮，因而腎素-血管緊張素-醛固酮被激活,此外,ACTH分泌的增多也可刺激醛固酮的分泌。

圖8－3　燒傷后血漿醛固酮的改變

（每一根線為一個病例)

(引自Bane JW, et al:J Trauma14:605,1974)

5.抗利尿激素情緒緊張、運動、手術、胃腸牽拉、嘔吐、缺氧、燒傷等應激原可引起抗利尿激素（ADH)分泌釋放增加，使尿量減少。但有些應激原如吸入乙醚或加速度運動不伴有ADH分泌增加。精神剌激在一定條件下，也可因抑制ADH分泌而引起多尿。ADH主要由下丘腦視上核的神經(jīng)元分泌。剌激邊緣系統(tǒng)的某些部位，如杏仁核、隔區(qū)和海馬等。剌激中腦網(wǎng)狀結構，可促進視上核合成和分泌ADH。疼痛、情緒緊張等可能通過這些途徑使ADH分泌增加。

6.β-內(nèi)啡肽許多應激原（手術、分娩、電剌激、注射內(nèi)毒素、放血、脊髓損傷等)可引起人血漿β-內(nèi)啡肽明顯增多，可達正常的5～10倍。血漿β-內(nèi)啡肽水平的升高程度與ACTH平行。β-內(nèi)啡肽在應激中起重要的作用。β-內(nèi)啡肽和ACTH是同一前體阿片樣肽黑素皮質(zhì)激素原（proopiomelanocortin)的衍生物。β-內(nèi)啡肽和ACTH都在下丘腦CRF的剌激下分泌入血。β-內(nèi)啡肽和ACTH都受血漿糖皮質(zhì)激素的反饋調(diào)節(jié)。向人輸入β－內(nèi)啡肽可降低血中ACTH和皮質(zhì)醇的水平，而輸入阿片受體拮抗藥納絡酮（naloxone)則能使血中ACTH、β-促脂解激素（β-lipotropin,β-內(nèi)啡肽的前體)和皮質(zhì)醇的水平升高，提示β-內(nèi)啡肽能調(diào)節(jié)ACTH的分泌，并且與ACTH一起經(jīng)過短反饋或長反饋回路來抑制下丘腦CRF的分泌。β-內(nèi)啡肽有很強的鎮(zhèn)痛作用。應激鎮(zhèn)痛（應激時痛閾值升高，稱應激鎮(zhèn)痛)可部分地為納鉻酮所取消，說明可能與β-內(nèi)啡肽增多有關。