免疫學(xué)和免疫學(xué)檢驗(yàn):第二節(jié)　單克隆丙種球蛋白病的臨床免疫學(xué)特征

單克隆丙種球蛋白病突出的特點(diǎn)是患者血清在存在異常增多的單克隆蛋白（monoclonalprotein，MP，M蛋白)，其理化性質(zhì)十分均一，是研究Ig結(jié)構(gòu)、制備各亞m.quanxiangyun.cn/jianyan/類特異性杭血清的天然原料；但是多無(wú)免疫活性，所以又稱副蛋白（paraprotein)。M蛋白可以是IgG、IgM、IgA、IgE或IgD，也可以是κ或λ輕鏈中的任何一型。若κ或λ輕鏈的合成超過(guò)重鏈時(shí)，則輕鏈游離于血清中，分子量為45kD，容易從尿中排出，這種現(xiàn)象早在1847年就由Bence-Jones測(cè)知，故以他們的名字命名為本周蛋白。

血清中的M蛋白多來(lái)源于骨髓漿細(xì)胞的惡性增生。與其他腫瘤細(xì)胞的發(fā)生相似，關(guān)于漿細(xì)胞異常增殖的真正原因尚未明了，可能與病毒感染或基因突變有關(guān)，通過(guò)這些因素觸發(fā)漿細(xì)胞增殖。單克隆丙種球蛋白病可分為良性和惡性；除原發(fā)者外，也可繼發(fā)于一些良性或惡性疾病�，F(xiàn)將常見(jiàn)的單克隆丙種球蛋白病與原有疾病歸納在表26-2

表26-2 單克隆丙種球蛋白病的分類

一、多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma)為漿細(xì)胞增生的惡性腫瘤，是最為常見(jiàn)的免疫增殖病之一。免疫學(xué)特征為血中和尿中出現(xiàn)M蛋白、血清中正常Ig水平明顯降低、骨髓中不成熟漿細(xì)胞比例顯著升高。

患者早期可無(wú)特殊癥狀，僅表現(xiàn)為血沉增快或M蛋白、漿細(xì)胞增多、蛋白尿。典型病人的臨床表現(xiàn)和病理變化為：①骨髓瘤細(xì)胞增生，浸潤(rùn)和破壞骨組織，造成骨質(zhì)疏松和溶骨性病變，導(dǎo)致骨痛和不同部位的骨折；②惡性增殖的骨髓瘤細(xì)胞代替了骨髓中的正常成分，引起貧血、粒細(xì)胞和血小板減少，同時(shí)產(chǎn)性大量的M蛋白，引起血液粘度增加，或沉積于腎小管中，造成腎小管上皮細(xì)胞淀粉樣變性，發(fā)生腎病綜合征，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致腎功能衰竭。血液粘度的增加，還將影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，出現(xiàn)昏迷以及神經(jīng)功能障礙；③骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)其他組織，當(dāng)累及脊髓和神經(jīng)根受壓時(shí)引起運(yùn)動(dòng)功能障礙甚至截癱等。

根據(jù)血清M蛋白的類別不同，可將漿細(xì)胞骨髓瘤分成不同類型，其中IgG型居多（約50％)，其次為IgA型（約25％)，IgD型較少（約1％)，IgE型罕見(jiàn)。有少數(shù)骨髓瘤患者由兩個(gè)克隆的漿細(xì)胞同時(shí)惡變，可出現(xiàn)雙M蛋白。例如偶可見(jiàn)到兩個(gè)IgM類蛋白并存或IgG或IgM類M蛋白并存，這種雙M蛋白血癥患者在臨床上多表現(xiàn)為巨球蛋白血癥或淋巴瘤。還有一部分患者由于惡變的漿細(xì)胞合成功能不全，只合成與分泌某類免疫球蛋白分子的部分片段，如輕鏈或者重鏈，從而表現(xiàn)為輕鏈病或重鏈病。

輕鏈病是多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)重是亞型，約占總數(shù)的20％。有約1％的骨髓瘤由于惡變的漿細(xì)胞分泌功能缺陷而呈非分泌型本周蛋白尿癥，約有50％的漿細(xì)胞骨髓瘤患者尿中出現(xiàn)單一的免疫球蛋白輕鏈，即本周蛋白；可以是λ型，也可以是κ型。約20％的患者血中和尿中單獨(dú)出現(xiàn)本周蛋白（輕鏈病)，其余多數(shù)則常伴發(fā)于其他類型的骨髓瘤患者，也可出現(xiàn)在其他免疫增殖病（例如原發(fā)性巨球蛋白血癥)中。

漿細(xì)胞白血病是多發(fā)性骨髓瘤的一外變異型，患者的惡性漿不僅在骨髓中可見(jiàn)，而且在血液中出現(xiàn)，這可與一般的骨髓瘤相鑒別，但易與其他白血病相混淆。

二、原發(fā)性巨球蛋白血癥

原發(fā)性巨球蛋白血癥（primarymacroglobulinemia)又稱Waldenstrem巨球蛋白病，是一種伴有血清IgM增加的B細(xì)胞增殖病。疾病原因不明，其臨床和病理學(xué)表現(xiàn)與多發(fā)性骨髓瘤有所不同，骨損害不常見(jiàn)，疾病發(fā)展類似淋巴瘤。患者除有體重減輕、乏力、貧血和肝、脾、淋巴結(jié)腫大、反復(fù)感染等一般癥狀外，主要表現(xiàn)為IgM過(guò)多所致的血液高粘性綜合征，可出現(xiàn)粘膜出血和視力減退，以及一些神經(jīng)癥狀，例如頭痛、眩暈、嗜睡、甚至昏迷和全身抽搐等。由于高血容量可導(dǎo)致心力衰竭，所以在血清相對(duì)粘度大于3時(shí)即可出現(xiàn)臨床癥狀，但也有粘度達(dá)7～10仍未有嚴(yán)重癥狀者。

增多的IgM主要為19S五聚體，也有更大的聚合物達(dá)27S以至31SS，這更加重了血液粘度；少數(shù)患者也有為7S單體的。血清IgM水平一般均超過(guò)300mg/dl，占血清總蛋白的30％以上。骨髓中B細(xì)胞增生呈多態(tài)性，有含IgM的漿細(xì)胞和漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，還有多量帶SmIgM的淋巴細(xì)胞。另外，有些IgM分子具有冷球蛋白的特征，患者可伴有雷諾形象；還有約40％的病人可出現(xiàn)本周蛋白尿。

三、重鏈病

由于漿細(xì)胞發(fā)生突變并異常增殖，合成功能障礙，只產(chǎn)生免疫球蛋白的重鏈或有缺陷的重鏈，不能與輕鏈組成完整的免疫球蛋白分子，致使血清中和尿中出現(xiàn)大量游離的無(wú)免疫功能的重鏈，稱為重鏈�。╤eavychaindisease)。重鏈病可根據(jù)重鏈的類別分類，目前已報(bào)道了γ、α、μ、δ四種重鏈病，但δ型極為罕見(jiàn)，常見(jiàn)的有γ、α、和μ三型。

1．γ重鏈病多發(fā)生于40歲以上男性，臨床表現(xiàn)與惡性淋巴瘤相似，可見(jiàn)發(fā)熱、貧血、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大和反復(fù)感染等。主要免疫學(xué)特征為血清和尿中出現(xiàn)類游離重鏈，多為γ1和γ2，但無(wú)本周蛋白；外周血中可見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞；正常免疫球蛋白水平降低。

2．α重鏈病可分為腸型和肺型，以前者較多見(jiàn)。腸型表現(xiàn)為腹痛、慢性腹瀉、吸收不良、低血鈣、體重明顯減輕，一般不累及肝、脾和淺表淋巴結(jié)，而腸系膜淋巴結(jié)常腫大。小腸活檢有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞浸潤(rùn)。肺型較少見(jiàn)，表現(xiàn)為肺部病變與呼吸困難，并可見(jiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大。α重鏈病的主要免疫學(xué)特征是血清和尿中出現(xiàn)代濃度的類游離重鏈，以α1亞類重鏈多見(jiàn)，但無(wú)本周蛋白�？漳c液標(biāo)本中亦可檢出鏈。血清蛋白電泳分析可見(jiàn)β和α區(qū)之間出現(xiàn)明顯增寬的蛋白帶。

3．μ重鏈病多見(jiàn)于慢性淋巴細(xì)胞白血病的病人，發(fā)病年齡在40歲以上。主要癥狀為肝脾腫大，但周圍淋巴結(jié)腫大不常見(jiàn)，有的可見(jiàn)骨損害和淀粉樣變性。主要免疫學(xué)特征是骨髓中出現(xiàn)空泡漿細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞，血清中出現(xiàn)類游離重鏈但含量較低，尿中可有本周蛋白。血清蛋白電泳顯示異常的丙球蛋白血癥，可見(jiàn)α1～α2區(qū)域的升高。免疫電泳證明，有一種能與抗μ鏈抗體起反應(yīng)但不能與抗輕鏈抗體起反應(yīng)的快速移動(dòng)成分。

四、良性單克隆丙種球蛋白病

良性單克隆丙種球蛋白�。╞enignmonoclonalgammopathy)系指正常人血清中出現(xiàn)M蛋白，而不伴有漿細(xì)胞惡性增殖的疾病。本病一般無(wú)癥狀，可發(fā)生于50歲以上（5％)或70歲以上（8％)的正常人群中，這些病人只有很少數(shù)最終（有長(zhǎng)達(dá)24年者)出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤。與上述惡性病不同，本病的血清M蛋白水平一般不太高，不超過(guò)20mg/dl，不呈進(jìn)行性增加；血中抗體水平及活性正常；血中及尿中沒(méi)有游離的輕鏈及重鏈。臨床上不伴發(fā)淋巴細(xì)胞惡性增生的癥狀，不出現(xiàn)骨損害和貧血等。骨髓中漿細(xì)胞數(shù)不超過(guò)骨髓細(xì)胞總數(shù)的10％，且形態(tài)正常。僅少數(shù)患者有可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒圆�，如血中或尿中出現(xiàn)本周蛋白，則很可能是一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)。良性和惡性單克隆丙種球蛋白病鑒別見(jiàn)表26-3。

表26-3 惡性與良性單克隆丙種球蛋白病^*的鑒別診斷

*包括原發(fā)和繼發(fā)性在內(nèi)

五、其他有關(guān)病癥

（一)冷球蛋白血癥

冷球蛋白（cryoglobulin)是指溫度低于30時(shí)易自發(fā)形成沉淀，加溫后又可溶解的免疫球蛋白。不包括冷纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白與白蛋白的復(fù)合物和肝素沉淀蛋白等一類具有類似特性的血清蛋白質(zhì)。當(dāng)血中含有冷球蛋白時(shí)便稱為冷球蛋白癥。這種病理狀態(tài)多繼發(fā)于某些原發(fā)性疾病，例如感染、自身免疫病和某些免疫增殖病。

冷球蛋白血癥可分為3型：①Ⅰ型為單克隆型，約占總數(shù)的25％，主要是IgM類，偶有IgG，罕有IgA或本周蛋白。多伴發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥或慢性淋巴性白血病，實(shí)質(zhì)上是一種特殊類型的M蛋白血癥。②Ⅱ型為混合單克隆型，約占總數(shù)的25％，其冷球蛋白是具有抗自身IgG活性的單克隆免疫球蛋白，主要是IgM（類風(fēng)濕因子)，偶有IgG或IgA。這些冷球蛋白常與自身IgGFc段上的抗原決定簇相結(jié)合，呈IgG-IgM等復(fù)合物狀態(tài)。多伴發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥、淋巴增殖疾病和慢性感染等，也有少數(shù)的自發(fā)性混合冷球蛋白血癥。③Ⅲ型為混合多克隆型，約占總數(shù)的50％，其冷球蛋白為多克隆、多類型的免疫球蛋白混合物，例如IgM-IgG或者IgM-IgG-IgA等。常伴發(fā)于以下疾�。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性肝炎、鏈球菌感染后與心內(nèi)膜炎、麻風(fēng)、黑熱病等。

本癥臨床表現(xiàn)多變，主要涉及冷球蛋白類型，除原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)外，部分病例（50％的型和15％的Ⅱ型和Ⅲ型患者)可無(wú)癥狀，其他患者常有因?yàn)槔淝虻鞍子隼涑恋硭�引起的高血粘度、紅細(xì)胞凝集、血栓形成等病理現(xiàn)象。常見(jiàn)癥狀包括雷諾現(xiàn)象（即寒冷性肢端紫紺)、皮膚紫癜、壞死、潰瘍、寒冷性蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛、感覺(jué)麻木等，以及深部血管受累時(shí)所涉及的腎、腦、肝和脾等器官損害。

（二)淀粉樣變性

淀粉樣變性（amyloidosis)是組織器官中有淀粉樣物質(zhì)沉積的一種病理現(xiàn)象。該病比較少見(jiàn)，�？衫奂案鞣N不同的組織和器官，但以小動(dòng)脈、腎小球、肝、脾m.quanxiangyun.cn/Article/和腎上腺最為常見(jiàn)。本病多伴發(fā)其他免疫增殖病、慢性感染或自身免疫病等，而且血液中都出現(xiàn)M蛋白；但這些難以作為疾病的診斷依據(jù)，臨床上懷疑為淀粉樣變性患者，其確診需要依賴組織活檢。

淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制尚未明了，一般認(rèn)為主要是由于各種原因?qū)е碌妮p鏈合成增多或免疫球蛋白降解所形成的輕鏈片段，以及其他類型的淀粉樣纖維彌散出血管，與其他物質(zhì)一起沉積于組織中，導(dǎo)致淀粉樣變性。將淀粉樣纖維分離純化作氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)淀粉樣纖維有三種類型：①淀粉樣纖維來(lái)自免疫球蛋白輕鏈（特別是可變區(qū))，λ型輕鏈比κ型更易形成淀粉樣纖維。此型最常見(jiàn)于原發(fā)性淀粉樣變性和骨髓瘤病人。②淀粉樣纖維似與輕鏈無(wú)關(guān)，主要的淀粉樣纖維由一種不同于Ig的A蛋白組成，這可能是由于漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白經(jīng)過(guò)吞噬細(xì)胞溶酶體酶的蛋白水解作用而轉(zhuǎn)變成的。此型見(jiàn)于繼發(fā)性淀粉樣變性病人。③家族性淀粉樣變性的淀粉纖維主要為正�；虍惓５那鞍椎鞍讖�(fù)合物（分子量14kD)，其次為β2微球蛋白。對(duì)于淀粉樣變性局限于某些組織器官的原因，可能因這些組織器官的抗原性改變而成為自身抗原，本周蛋白作為自身抗體的碎片而與這些組織器官發(fā)生特異性免疫反應(yīng)而沉積所致。