藥物與受體

　　受體激動(dòng)藥（L)對(duì)相應(yīng)受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性，α達(dá)100%。受體拮抗藥（I)雖然也有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，α=0，本身不能引起效應(yīng)，卻占據(jù)一定量受體，拮抗激動(dòng)藥的作用。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonist)能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。在實(shí)驗(yàn)中如果L與I同時(shí)存在則[R_T]=[R]+[LR]+[IR]，代入上述基本公式并加推導(dǎo)得

　　可見(jiàn)L和I同時(shí)存在時(shí)，如L這一因素固定不變，藥理效應(yīng)大小取決于[I]/K₁（K₁是I的解離常數(shù))。[I]越高及（或)K₁越小時(shí)效應(yīng)越弱，即拮抗效果越強(qiáng)。當(dāng)[L]>>[I]時(shí)，[LR]/[R_T]→100%，這就是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥使量效曲線(xiàn)平行右移（E_max不變)的理論解釋?zhuān)▓D2-9)。

　　在有一定量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥[I]存在時(shí)，增加[L]至[L’]仍可使藥理效應(yīng)維持在原來(lái)單用[L]時(shí)的水平。據(jù)此，

　　將之推導(dǎo)得

　　[L’]/[L]是劑量比 (dose ratio)，即將[L]增加[L’]/[L]倍就能克服[I]的拮抗作用。該比值也取決于[I]/K₁而與[L]絕對(duì)值或K_D無(wú)關(guān)。將此公式兩側(cè)取log，并以log（[L’]/[L]-1)為縱座標(biāo)、以-log[I]為橫座標(biāo)作圖，呈直線(xiàn)，斜率為1，與橫座標(biāo)交點(diǎn)為-logK₁，即pA₂此即Schild 圖（圖2-10)。按Schild定義，拮抗參數(shù)pA_x是指劑量比為X時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值。常用pA₂，即[L’]/[L]=2時(shí)的數(shù)值，則pA₂=-log[I]=-logK₁，些參數(shù)反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，其值越大表示拮抗作用越強(qiáng)。醫(yī)學(xué)全在線(xiàn)www.med126.com

圖2-9 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（A圖)、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（B圖)及部分
激動(dòng)藥（D圖)對(duì)激動(dòng)藥（虛線(xiàn))量效的影響及激動(dòng)藥（C圖)
對(duì)部分激動(dòng)藥（虛線(xiàn))量效曲線(xiàn)的影響

圖2-10 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用的Schild作圖

　　非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonist)與R結(jié)合非常牢固，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與L結(jié)合的R數(shù)量減少。另一類(lèi)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥可阻斷受體后某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)而使受體-效應(yīng)功能容量減少。二者共同特點(diǎn)是使量效曲線(xiàn)高度（E_max)下降。但L與剩余的R結(jié)合動(dòng)力學(xué)不變，即K_D不變。在雙倒數(shù)圖中更易看出這一關(guān)系（圖2-11)。

圖2-11 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用比較
A圖 量效曲線(xiàn) B圖 雙倒數(shù)曲線(xiàn)
X 單用激動(dòng)藥 Y 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥的拮抗作用
Z 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥的拮抗作用

　　還有一類(lèi)藥物稱(chēng)為部分激動(dòng)藥(partial agonist)和R結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，α<100%，量效曲線(xiàn)高度（E_max)較低。與激動(dòng)藥同時(shí)存在時(shí)，當(dāng)其濃度尚未達(dá)到E_max時(shí)，其效應(yīng)與激動(dòng)藥協(xié)同，超過(guò)此限時(shí)則因與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)R而呈拮抗關(guān)系，此時(shí)激動(dòng)藥必需增大濃度方可達(dá)到其最大效能�？梢�(jiàn)部分激動(dòng)藥具有激動(dòng)藥與拮抗藥兩重特性。（圖2-9C、D)

　　目前放射性配體-受體結(jié)合技術(shù)已普遍用于受體研究，但必需和藥理效應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)合進(jìn)行才有意義。

　　為什么化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物作用于同一受體有的是激動(dòng)藥，有的是拮抗藥，還有的是部分拮抗藥？還可用二態(tài)模型(two-state model) 學(xué)說(shuō)解釋。按此學(xué)說(shuō)，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：靜息狀態(tài)（R)與活動(dòng)狀態(tài)（R^*)（圖2-12)。靜息時(shí)平衡趨向R�；顒�(dòng)藥只與R^*有較大親和力，L-R^*結(jié)合后充分發(fā)揮藥理效應(yīng)。部分激動(dòng)藥（P)與R及R^*都能結(jié)合但對(duì)R^*的親和力大于對(duì)R的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效應(yīng)。拮抗藥對(duì)R及R^*親和力相等，且能牢固結(jié)合，但保持靜息狀態(tài)時(shí)兩種受體狀態(tài)平衡，拮抗藥不能激活受體但能阻斷激動(dòng)藥作用。個(gè)別藥物（如苯二氮類(lèi))對(duì)R親和力大于R^*，結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)，稱(chēng)為超拮抗藥(superantagonist)。這一學(xué)說(shuō)容易理解，但有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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