藥物與受體

　三、第二信使

　　受體在識(shí)別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使(second messenger) 將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的第二信使是環(huán)磷腺苷（cAMP)，現(xiàn)在知道還有許多其他物質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。這是一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)，簡(jiǎn)示如下（圖2-14)，很多問題尚有待進(jìn)一步闡明。

　　1．G-蛋白　G蛋白是一類存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，都是由三個(gè)不同亞單位α、β、γ組成的三聚體。靜息狀態(tài)時(shí)與GDP結(jié)合。相應(yīng)受體激活后GDP-α、β、γ復(fù)合物在Mg²⁺參與下，結(jié)合的GDP與胞漿中GTP交換，GTP-α與β、γ分離并與相應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制結(jié)合，同時(shí)配體與受體分離。α亞單位內(nèi)在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP，激活效應(yīng)機(jī)制，從而恢復(fù)原來靜息狀態(tài)（圖2-15)。G_S激活腺苷酸環(huán)化酶（AC)，使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC)，調(diào)節(jié)Ca²⁺、K⁺等離子通道。對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導(dǎo)多種效應(yīng)。近來發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導(dǎo)激活磷脂酶A₂（PLA₂)而產(chǎn)生花生四烯酸（AA)，后者是各種前列腺素及白三烯的前體。

圖2-14 第二信使系統(tǒng)示意圖

　　2. 環(huán)磷腺苷（cAMP)　cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。β受體、D₁受體、H₂受體等激動(dòng)藥通過G_S作用使AC活化，ATP水解而使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D₂受體、MACh受體、阿片受體等激動(dòng)藥通過Gi作用抑制AC，細(xì)胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)水解為5’AMP后滅活。茶堿抑制PDE而使胞內(nèi)cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶a （PKA)而使胞內(nèi)許多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基)而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而產(chǎn)生能量。鈣離子通道磷酸化后激活，鈣離子內(nèi)流而使神經(jīng)、心肌、平滑肌等興奮。

圖2-15 G-蛋白作用示意圖

　　3．環(huán)磷鳥苷（cGMP)　cGMP是GTP經(jīng)鳥苷酸環(huán)化酶（GC)作用的產(chǎn)物，也受PDE滅活。cGMP作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。CGMP可以獨(dú)立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應(yīng)。

　　4．肌醇磷脂(phosphatidylinositol)　細(xì)胞膜肌醇磷脂的水解是另一類重要的受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。α、H₁、5-HT₂、M₁、M₃等受體激動(dòng)藥與其受體結(jié)合后通過G-蛋白介導(dǎo)激活磷脂酶C（PLC)PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP₂)水解為二酰甘油（DAG)及1,4,5-三磷酸肌醇(IP₃)。DAG在細(xì)胞膜上激活蛋白激酶C（PKC)，使許多靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生效應(yīng)，如腺體分泌，血小板聚集，中性粒細(xì)胞活化及細(xì)胞生長、代謝、分化等效應(yīng)。IP₃能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣池釋放Ca²⁺，也有重要的生理意義。

　　5．鈣離子　細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度在1μmol/l以下，不到血漿Ca²⁺的0.1%，對(duì)細(xì)胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細(xì)胞及血小板活化等。細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺可從細(xì)胞外經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進(jìn)。前者受膜電位、受體、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA)等調(diào)控，后者受IP₃作用而釋放。細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺激活蛋白激酶C（PKC)，與DAG有協(xié)同作用，共同促進(jìn)其他信息傳遞蛋白及效應(yīng)蛋白活化。很多藥物通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺影響而發(fā)揮其藥理效應(yīng)，故對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺調(diào)控及其作用機(jī)制近年來受到極大的重視。

　　四、受體的調(diào)節(jié)

　　受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性(tolerance)、不應(yīng)性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis) 等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏(receptor desensitization)。N₂-ACh受體在受激動(dòng)藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象，這是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。β-Adr受體脫敏時(shí)不能激活A(yù)C是因?yàn)槭荏w與G-蛋白親和力降低，或由于cAMP上升后引起PDE負(fù)反饋增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受體可被細(xì)胞內(nèi)吞(endocytosis)而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為受體數(shù)目的向下調(diào)節(jié)(down regulation)。受體與不可逆拮抗藥結(jié)合后其后果等于失去一部分受體，如銀環(huán)蛇咬傷中毒時(shí)，N₂-ACh受對(duì)激動(dòng)藥脫敏。與此相反，在連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會(huì)向上調(diào)節(jié)(up regulation)，反應(yīng)敏化。例如長期應(yīng)用β-Adr受體拮抗藥后，由于受體向上調(diào)節(jié)，突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。

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