一、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的概念
早已發(fā)現(xiàn)，機(jī)體對(duì)抗原的特異免疫功能可以通過(guò)抗體或免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移給其他個(gè)體，稱為被動(dòng)免疫療法，或過(guò)繼免疫療法（adoptive immunotherapy)。近30年來(lái)，免疫學(xué)研究的一個(gè)重要進(jìn)展，是確認(rèn)為免疫系統(tǒng)本身，包括免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子，甚至免疫分子的基因都是具有重要治療價(jià)值的生物制劑，從而大大地?cái)U(kuò)展了過(guò)繼免疫療法的概念和使用范圍。70年代中期單克隆抗體技術(shù)的建立，以及80年代開(kāi)始應(yīng)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的各種細(xì)胞因子，把免疫治療推向了一個(gè)新的階段，并提出了生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（biological response modifier,BRM)的概念。目前BRM的概念已被廣泛接受，但它本身尚無(wú)一個(gè)固定的限定范圍。從目前這一概念的應(yīng)用情況看，BRM主要是指免疫系統(tǒng)的成分和免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，它們從器官到基因種類很多，組成了一個(gè)大的新型藥物系統(tǒng)。在多種疾病的免疫治療上起重要作用。
二、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的種類及生物學(xué)功能
�。ㄒ�)造血干細(xì)胞與胸腺
一切免疫細(xì)胞都來(lái)自于造血干細(xì)胞，造血干細(xì)胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干細(xì)胞主要來(lái)自于骨髓和胚肝細(xì)胞。造血干細(xì)胞移植可重建受者的造血與免疫功能，在臨床具有重要的治療價(jià)值。目前，骨髓和胎移植已是治療各種血液系統(tǒng)疾病、遺傳病、放射病以及某些免疫缺陷病的重要手段。
胸腺是T細(xì)胞分化、成熟的重要免疫器官。胸腺移植已被用于治療由于先天胸腺發(fā)育不良的免疫缺陷患者。
（二)單克隆抗體與導(dǎo)向藥物
1．單克隆抗體（monoclonal antibody,McAb)抗體作為免疫治療的生物制劑，在臨床應(yīng)用已有一個(gè)世紀(jì)。長(zhǎng)期以來(lái)，抗體主要來(lái)自于經(jīng)抗原免疫的異種勸物（如馬)的血清。由于一種抗原（如細(xì)菌)有多個(gè)不同的抗原決定基，每一個(gè)抗原決定基都可以被一個(gè)B細(xì)胞克隆所識(shí)別，并產(chǎn)生出針對(duì)它的抗體，因此這種異種免疫血清中含明的抗體是多克隆抗體（polyclonalantibody)。多克隆抗體的一個(gè)明顯缺點(diǎn)是特異性較差。針對(duì)一個(gè)抗原的多克隆抗體與其他抗原發(fā)生叉反應(yīng)的現(xiàn)象是很普遍的。用淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)，已可以大量制備針對(duì)任何抗原決定基的單克隆抗體。其中一些具有治療價(jià)值。如抗T細(xì)胞及其亞類的抗CD3、抗CD4、抗CD8單克隆抗體，它們?cè)谝浦才懦饧澳承┳陨砻庖卟〉膽?yīng)用中，已取得了明顯的療效�？垢鞣N細(xì)胞表面分子的單克隆抗體，如抗IL-2受體的單克隆抗體，抗粘附分子的單克隆抗體都有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，在自身免疫病的治療，防止腫瘤轉(zhuǎn)移等方面都有重要的使用潛力。
單克隆抗體的另一重要應(yīng)用是腫瘤治療。在過(guò)去10多年來(lái)，抗各種人腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體得到了廣泛的研究。目前，針對(duì)各種人腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體已經(jīng)大量制備出來(lái)，它們都能較特異地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，而基本上不與正常組織起反應(yīng)�？鼓[瘤單克隆抗體在腫瘤的診斷及分型方面是一種有用的工具；但在腫瘤的治療上，由于大多抗腫瘤單克隆抗體不能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，所以單獨(dú)應(yīng)用腫瘤沒(méi)有明顯效果。
2．導(dǎo)向藥物（targeteddrug)利用抗腫瘤單克隆抗體特異識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，將它作為導(dǎo)向載體與各種殺傷分子，如毒素、抗癌藥物、放射性核素等，進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，可以構(gòu)建成一種對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度特異的強(qiáng)殺傷活性的雜交分子，稱為導(dǎo)向藥物�？鼓[瘤單抗與毒素的交聯(lián)物又稱免疫毒素(immunotoxin,IT)。用于制備IT的毒素主要有：①植物毒蛋白，這類毒素主要有篦麻毒素（ricin)、相思子毒素（abrin)以及苦瓜毒素（mormordin)、商陸抗病毒蛋白（PAP)、天花粉蛋白等。它們都可以通過(guò)滅活核糖體，阻斷蛋白質(zhì)合成，殺傷靶細(xì)胞。②細(xì)胞毒素，主要有白喉外毒素（DT)，綠膿桿菌外毒素（PE)等。它們主要通過(guò)抑制延長(zhǎng)因子-2阻斷蛋白質(zhì)合成，殺死靶細(xì)胞。上述這些毒素都具有極強(qiáng)的毒性，1個(gè)分子的篦麻毒素進(jìn)入細(xì)胞細(xì)胞就足以殺死該細(xì)胞。因此，免疫毒素是目前研究最多的導(dǎo)向藥物。
抗腫瘤單克隆抗體與抗癌藥物的交聯(lián)物，又稱免疫交聯(lián)物(immunoconjugate)。用以制備這類導(dǎo)向藥物的抗癌藥物主要有阿霉素（adriamycin)、氨甲蝶呤（MTX)等。它們主要通過(guò)阻斷DNA合成來(lái)殺死靶細(xì)胞�？拱┧幬餁⒓�(xì)胞作用比毒素低得多，增加抗體分子攜帶的藥物分子數(shù)，可以增強(qiáng)其殺傷活性，但常會(huì)導(dǎo)致抗體活性的下降與喪失。這類導(dǎo)向藥物的優(yōu)點(diǎn)是分子較小，同時(shí)如有非特異殺傷不會(huì)有嚴(yán)重后果。但由于殺傷力不高，臨床應(yīng)用前景不被看好。
用于與抗腫瘤單克隆抗體交聯(lián)的放射性核素主要有125Ⅰ、131Ⅰ、111In等。這種放射性免疫交聯(lián)物可用于腫瘤的診斷與治療。與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的放射性免疫交聯(lián)物放出的γ射線，可以用γ照像機(jī)攝像，獲得清晰的腫瘤顯像。此技術(shù)稱為放射免疫顯像（radioimmunoimaging)；放射性免疫交聯(lián)物也可用于腫瘤治療。標(biāo)記了大量高能核素的抗腫瘤單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可以通過(guò)輻射損傷殺死靶細(xì)胞及其周?chē)哪[瘤細(xì)胞。此技術(shù)又稱為放射免疫治療（ radiommunotherapy)。放射性免疫交聯(lián)物在臨床腫瘤的診斷與治療上有廣闊的應(yīng)用前景，是目前腫瘤導(dǎo)向診斷與治療的一個(gè)十分活躍，并富有成果的領(lǐng)域。
目前，基因重組抗體與基因重組免疫毒素都已研究成功，并在實(shí)驗(yàn)研究中取得了好的效果，這為大規(guī)模地生產(chǎn)各種單克隆抗體和導(dǎo)向藥物奠定了基礎(chǔ)。
