Ig重鏈基因是由V、D、J和C四種不同基因片段所組成。
�。ㄒ�)Ig重鏈可變區(qū)（V區(qū))基因
重鏈可變區(qū)基因是由V、D、J三種基因片段經(jīng)重排后所形成。
1.重鏈V區(qū)基因的組成 編碼重鏈V區(qū)基因長約1000～2000kb，包括V、D、J三組基因片段。
�。�1)重鏈V基因片段：小鼠VH基因片段數(shù)目為250～1000個。根據(jù)VH基因片段核酸序列的相似性（>80%同源性)，至少可分為11個家族（family).人V基因片段約為100個，至少可分為6個家族，每個家族含有2～60個成員不等。V基因片段由2個編碼區(qū)（coding regions)組成：第一個編碼區(qū)編碼大部分信號序列；第二個編碼區(qū)編碼信號序列羧基端側(cè)的4個氨基酸殘基和可變區(qū)約98個氨基酸殘基，包括互補決定區(qū)1和2（complementarity determining region 1和2，CDR1和CDR2)。
�。�2)重鏈D基因片段：D（diversity)是指多樣性。DH基因片段僅存在于重鏈基因中而不存在于輕鏈基因。D基因片段編碼重鏈V區(qū)大部分CDR3。小鼠DH共有12個片段，位于VH和JH基因片段之間，大部分DH片段較為集中，約占60～80kb，但靠上游的DH可能位于VH區(qū)域內(nèi)，最后一個DH片段與JH基因5'端相距約0.7kb。人類DH片段可能有10～20個左右。
�。�3)重鏈的J基因片段：J（joining)指連接，是連接V和C基因片段。JH編碼約15～17個氨基酸殘基，包括重鏈V區(qū)CDR3除DH編碼外的其余部分和第4骨架區(qū)。小鼠JH基因片段有4個，與Cμ相距約6.5kb。人有9個JH，其中6個是有功能的JH基因片段。
V、D、J基因片段經(jīng)重組連接在一起，組成2個外顯子，一個外顯子編碼信號序列的大部分，另一個外顯子編碼信號序列的其余部分和重鏈可變區(qū)。
小鼠和人在胚系中Ig基因的結(jié)構(gòu)見圖3-4和圖3-5。
2.重鏈可變區(qū)基因的移位 在重鏈基因重排開始時，二條染色體上都發(fā)生D基因片段移位到J基因片段而發(fā)生D-J基因連接。在此以后，只有其中一條染色體上的V基因片段與D-J基因片段連接。VH基因片段5'端含有啟動子（promoter)，JH和Cμ基因片段之間的內(nèi)含子中含有轉(zhuǎn)錄增強子（transcriptinal enhancer)。如果一條染色體VH基因與D-J基因重排無效（non-productive)，另一條染色體的VH基因片段開始發(fā)生移位，與D-J基因片段連接。
某些與Ig基因片段重排有關(guān)的特殊序列稱為識別序列（recognition sequences)，位于V基因片段的3'端與J基因片段的5'端之間以及D基因片段的兩側(cè)。V基因片段3'端、J基因片段5'端以及D基因片段的兩側(cè)也是DNA重排識別信號所在區(qū)域，這些識別信號包括三部分：（1)高度保守的回文結(jié)構(gòu)的七聚體（palindromic heptamer);(2)較少保守、富含A/T的九聚體(nonamer);（3)七聚體和九聚體之間不保守的間隔序列（spacer sequence)，含有12±1堿基對或23±1堿基對。根據(jù)12/23堿基對間隔規(guī)則（或稱1圈/2圈定律)，兩個基因片段的重組僅發(fā)生在兩個基因片段之間：各有一個12個堿基對片段和一個23個堿基對片段的結(jié)構(gòu)（圖3-6)。
圖3-4 小鼠Ig基因結(jié)構(gòu)
注：（1)L：先導(dǎo)序列基因片段 V：可變區(qū)基因片段 D：D基因片段
J：J基因片段 C：恒定區(qū)基因片段 E：轉(zhuǎn)錄增強子
S：轉(zhuǎn)換區(qū) *：假基因
�。�2)內(nèi)含子區(qū)域所標(biāo)數(shù)字表示DNA長度（kb)。
（3)每個CH基因用一個方框表示，實際上包括幾個外顯子，如Cμ含有6個外顯子。
�。�4)λ基因增強子位于Cλ4和Cλ1基因片段的下游。
圖3-5 人Ig基因結(jié)構(gòu)
注：（1)L：先導(dǎo)序列基因片段 V：可變區(qū)基因片段 D：D基因片段
J：J基因片段 C：恒定區(qū)基因片 *：假基因
�。�2)內(nèi)含子區(qū)域所標(biāo)數(shù)字表示DNA長度（kb)
�。�3)每個CH基因用一個方框表示，實際上包括幾個外顯子
參與V/（D)/J基因重組過程的酶稱為V/（D)/J重組酶（recombinase),有關(guān)于執(zhí)行識別、切割和重新連接基因片段重組酶的純化和鑒定工作還剛開始。重組酶實際上包括重組過程中多種酶的活性。最近在前B細胞（pre-b cell)中已經(jīng)鑒定出兩種刺激Ig基因重排的基因，稱為重組激活基因1（recombination activating gene 1,RAG-1)和重組激活基因2（RAG-2)，其確切的作用機理還不太清楚。重組酶作用的特點是：（1)淋巴細胞特異性的，非淋巴樣細胞如成纖維細胞無重組酶活性，這可能解釋了Ig基因的重排僅見于B淋巴細胞。目前一般認為T細胞TCR基因重排中的重組酶與B細胞中重組酶相同或相似。（2)重組酶發(fā)揮其功能僅限于B細胞發(fā)育早期，未成熟B細胞如前B細胞（pre-b cell)細胞系重組酶活性很高，但抗體生成細胞或骨髓瘤細胞無明顯重組酶活性，因此時B細胞已經(jīng)分泌某一特異性抗體，不再發(fā)生重排其它的Ig基因，因此也不會改變原先所產(chǎn)生抗體的特異性。轉(zhuǎn)換重組酶（switch recom-binase)可能與VDJ重組酶（VDJ recombinase)相似，但缺乏七聚體/九聚體（heptamer/nonamer)識別蛋白。重組酶功能異�？蓪�(dǎo)致機體不能產(chǎn)生Ig和TCR，很可能與重癥聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)的發(fā)生有關(guān)。例如SCID小鼠16號染色體著絲點末端存在一個scid基因，為單基因常染色體遺傳基因。scid基因純合將影響DNA重組酶的識別功能，在TCR或BCR基因片段重排時不能識別正確的位點，使T細胞、B細胞在淋巴干細胞發(fā)育早期即夭折，導(dǎo)致重癥聯(lián)合免疫缺陷。
圖3-6 參與Ig基因重排組酶識別的DNA序列
