一、概念
細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有不同的類型。與上述的由特異性抗體介導(dǎo)的三種類型的超敏反應(yīng)不同，Ⅳ型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity,DTH)是由特異性致敏效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的一種類型。在豚鼠、大鼠和小鼠中，對絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原的DTH反應(yīng)均可經(jīng)CD4+T細(xì)胞被動轉(zhuǎn)移。但最近證明，CD8+T細(xì)胞也可被動轉(zhuǎn)移DTH樣反應(yīng)。如抗病毒的DTH反應(yīng)主要是由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的。而對注射入體內(nèi)的蛋白質(zhì)或細(xì)胞外的抗原主要由CD4+T細(xì)胞所介導(dǎo)。DTH反應(yīng)中的最終效應(yīng)細(xì)胞是活化的單個(gè)核吞噬細(xì)胞。
該型反應(yīng)均在接觸抗原24小時(shí)反應(yīng)出現(xiàn)反應(yīng)，故稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)。在對胞內(nèi)寄生菌如分枝桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯德氏菌、病毒、真菌感染的許多變態(tài)反應(yīng)中；對某些簡單化學(xué)物質(zhì)的接觸性皮炎中以及對移植組織器官的排斥反應(yīng)中均可見DTH反應(yīng)。
典型的皮膚DTH反應(yīng)
1．Jones-Mote反應(yīng)是一種以可溶性抗原單獨(dú)注射或抗原加福氏不完全佐劑免疫動物后所出現(xiàn)的皮膚DTH反應(yīng)。24小時(shí)反應(yīng)達(dá)到高峰，紅腫明顯，但硬結(jié)持續(xù)時(shí)間較短，皮膚的反應(yīng)消退較早。其組織學(xué)改變的主要特征是皮損中有大量嗜堿性粒細(xì)胞浸潤，故現(xiàn)亦稱此反應(yīng)為皮膚嗜堿性粒細(xì)胞超敏反應(yīng)（cutaneous basophil hypersensit ivrity,CBH)。不過致敏T細(xì)胞仍是引起CBH的主要細(xì)胞，因注射抗T細(xì)胞血清后CBH被抑制，提示嗜堿性細(xì)胞的大量浸潤可能是一種較早出現(xiàn)的繼發(fā)反應(yīng)的表現(xiàn)。
2．結(jié)核菌素反應(yīng) 臨床上具有診斷意義的結(jié)核菌素試驗(yàn)是DTH的原型。在被試者前臂皮內(nèi)注射結(jié)核素（結(jié)核桿菌菌體脂蛋白)或分枝結(jié)核桿菌的純化蛋白衍生物（purified protein derivative,PPD)后，如被檢者曾有結(jié)核感染史但已痊愈或接種過介苗，則在注射后約4小時(shí)，中性粒細(xì)胞聚集在注射部位后毛細(xì)靜脈周圍，隨繼中性粒細(xì)胞的浸潤迅速消退。約12小時(shí)，注射部位小靜脈周圍代之以T細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤（各約占50%)。這些小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器生物合成增加，血漿大分子外漏，纖維蛋白原從血管進(jìn)入周圍組織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內(nèi)纖維蛋白原從血管進(jìn)入周圍組織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內(nèi)纖維蛋白的沉積和T細(xì)胞及單核細(xì)胞的聚集而引起組織紅腫和硬結(jié)。硬結(jié)為DTH反應(yīng)的最主要特征，注射后約18小時(shí)出現(xiàn)。24～48小時(shí)達(dá)高峰，之后紅腫和硬結(jié)自行消退。
對常見抗原如念球菌抗原DTH反應(yīng)陰性提示T細(xì)胞功能缺陷，因而患者對正常情況下能抵抗的微生物如分枝結(jié)核桿菌和真菌極易感。如抗原在組織中持續(xù)存在，則結(jié)核菌素反應(yīng)可進(jìn)展演變成肉芽腫反應(yīng)。
3．肉芽腫肉芽腫樣超敏反應(yīng)是臨床上最重要的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。是由于致病因子（通常為微生物如分枝結(jié)核桿菌等)持續(xù)存在于Mφ內(nèi)而又有能被清除滅活，而引起的一種特征性炎癥反應(yīng)。偶爾抗原抗體復(fù)合物或非免疫性物質(zhì)如滑石粉等也可引起肉芽腫。肉芽腫一般需2周才出現(xiàn)反應(yīng)，4周時(shí)反應(yīng)達(dá)到高峰。在DTH反應(yīng)晚期，活化Mφ的細(xì)胞漿和細(xì)胞器均增加。參與肉芽腫的活化Mφ的組織形態(tài)學(xué)類似皮膚上皮細(xì)胞，故稱上皮樣巨噬細(xì)胞，有時(shí)數(shù)個(gè)活化Mφ融合成有多個(gè)核的巨大細(xì)胞。若這些細(xì)胞在抗原如分枝桿菌四周融合包繞，則出現(xiàn)明顯可觸及的炎癥性結(jié)節(jié)，此即肉芽腫。如將可溶性蛋白質(zhì)抗原吸附在乳膠顆粒上，則因乳膠顆粒不能消化在組織中長期存在而引起實(shí)驗(yàn)性肉芽腫。
二、組織損傷機(jī)制
上已提到，血沮抗體不能從一致敏的個(gè)體將DTH反應(yīng)轉(zhuǎn)移給一正常個(gè)體。DTH的轉(zhuǎn)移需要淋巴樣細(xì)胞，特別是T細(xì)胞。在人類，活的外周白細(xì)胞以及從它們提取的低分子量的轉(zhuǎn)移因子均已使DTH轉(zhuǎn)移成功。轉(zhuǎn)移因子可能含有多能刺激已致敏T細(xì)胞介導(dǎo)DTH的物質(zhì)。
急性DTH是細(xì)胞介導(dǎo)免疫的一種形式。在反應(yīng)中，CD4+T細(xì)胞識別可溶性蛋白質(zhì)抗原，CD8+T細(xì)胞識別細(xì)胞內(nèi)微生物抗原，它們通過分泌細(xì)胞因子對抗原進(jìn)行應(yīng)答。其中TNF激活后毛細(xì)靜脈的血管內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞將中性粒細(xì)胞，繼之將淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞募集到組織中。INF-γ則能使聚集的單核細(xì)胞分化成Mφ。而將抗原清除。但如抗原持續(xù)存在，則Mφ處于慢性活化狀態(tài)，并分泌更多細(xì)胞因子和生長因子，最后損傷組織被纖維組織所代替。在DTH早期，炎癥浸潤細(xì)胞中富集具有活化細(xì)胞表型特征（如IL-2受體P55表達(dá)增加)的CD4+T細(xì)胞和活化的Mφ。而DTH晚期，上皮樣Mφ和巨細(xì)胞與纖維母細(xì)胞和新血管數(shù)目均有增加。
DTH反應(yīng)包括三個(gè)連續(xù)的過程，它們是：
1．識別相（cognitive phase) CD4+T和某些CD8+T細(xì)胞識別存在于抗原呈遞細(xì)胞（APC)表面上的外來蛋白質(zhì)抗原。
在皮膚DTH中，將抗原呈遞給CD4+T細(xì)胞并啟動DTH反應(yīng)的APC可能有三類：第一是存在于上皮中的特定的APCS如郎格罕細(xì)胞。它們能將抗原運(yùn)輸?shù)揭髁馨徒Y(jié)并在此與抗原特異性T細(xì)胞接觸，活化的T細(xì)胞在數(shù)目和跨越內(nèi)皮屏障的能力方面均有增加。第二是皮膚中的Mφ和單核細(xì)胞，它們一旦離開血液循環(huán)并進(jìn)入DTH反應(yīng)部位的血管外組織中就分化成DTH的最終效應(yīng)細(xì)胞即活化的巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞分化成效應(yīng)細(xì)胞稱為巨噬細(xì)胞活化。活化過程是新的基因或原有基因轉(zhuǎn)錄增加的結(jié)果，表現(xiàn)為各種基因表達(dá)產(chǎn)物量的增加。活化的Mφ能完成諸如殺滅被吞細(xì)胞菌等靜止單核細(xì)胞所不能完成的功能�？扇苄约�(xì)胞因子特別是IFN-γ和脂多糖等細(xì)菌產(chǎn)物均能引起基因轉(zhuǎn)錄和Mφ活化�；罨腗φ能過分泌炎癥介質(zhì)引起局部炎癥反應(yīng)，清除微生物抗原，使DTH消退。最后一類APCs可能是后毛細(xì)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞�？乖M(jìn)入局部的小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在DTH中的作用除作為APC啟動T細(xì)胞活化外，還能調(diào)節(jié)白細(xì)胞的浸潤，因此它在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。人、狒狒和狗的小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)與呈遞抗原有關(guān)的MHCⅡ類分子。在豚鼠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ分子是DTH反應(yīng)中最早的表現(xiàn)之一。而由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的對病毒抗原的DTH的反應(yīng)中，內(nèi)皮細(xì)胞呈遞抗原與MHCⅠ類分子密切相關(guān)。但需指出，上述APC s中沒有一類APC能單獨(dú)在所有種屬、所有組織啟動各種抗原的DTH反應(yīng)。
2．激活相（activation phase) 為T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和增殖相。一旦T細(xì)胞被APCs激活，就能通過分泌細(xì)胞因子而介導(dǎo)DTH。下面3個(gè)細(xì)胞因子對炎癥反應(yīng)的發(fā)生最為重要：
�。�1)IL-2：IL-2能引起抗原活化T細(xì)胞的自泌性增殖。IL-2還能放大CD4+T細(xì)胞合成的IL-2、IFN-γ、TFN和淋巴素（lymphotoxin,LT)。
�。�2)IFN-γ：IFN-γ能作用于內(nèi)皮細(xì)胞和Mφ等APCs，增加MHCⅡ類分子表達(dá)，提高將抗原呈遞給局部CD4+T細(xì)胞的效率，這也是誘導(dǎo)DTH的一個(gè)重要放大機(jī)制。IFN-γ能增強(qiáng)炎癥處浸潤單核細(xì)胞消滅抗原的能力。IFN-γ產(chǎn)僅是最強(qiáng)的激活Mφ的細(xì)胞因子，也是DTH中最重要的細(xì)胞因子。
�。�3)TNF和LT：它們能放大小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合和活化白細(xì)胞的能力，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。
3．效應(yīng)相（effector phase) 在DTH中，效應(yīng)相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內(nèi)皮細(xì)胞被細(xì)胞因子激活，血管中的白細(xì)胞聚集于抗原進(jìn)入的局部組織中。消退是由于外來抗原被細(xì)胞因子活化的Mφ所消除。
