特發(fā)性肺纖維化

【概述】　返回

　　特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明、以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。按病程有急性、亞急性和慢性之分，所謂Hamman-Rich綜合征屬急性型，臨床更多見的則是亞急性和慢性型。歐洲學(xué)者多稱本病為隱源性致纖維性肺泡炎（cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA)。美國習(xí)用IPF。我國一度盛行CFA的名稱，近來卻多用IPF。本病多為散發(fā)，估計(jì)發(fā)病率3～5/10萬，占所有間質(zhì)性肺病的65％左右。見于各年齡組，而作出診斷常在50～70歲之間，男女比例1.5～2∶1。預(yù)后不良，早期病例即使對激素治療有反應(yīng)，生存期一般也僅有5年。

【發(fā)病機(jī)理】　返回

　　IPF病因不明，發(fā)病機(jī)制亦未完全闡明，但已有足夠證據(jù)表明與免疫炎癥損傷有關(guān)。不同標(biāo)本所顯示的免疫炎癥反應(yīng)特征不盡一致（表1)，周圍血所反映出的是免疫異常比較突出，而支氣管肺泡灌洗液顯示炎癥反應(yīng)為主，而肺局部組織的異常又有所不同。因此在評(píng)估各種研究資料需要考慮到這種差異。

表1　IPF免疫炎癥特征

　　綜合近年來的研究，關(guān)于IPF發(fā)病機(jī)制及其過程概括如下：①某種未知抗原激活B細(xì)胞，產(chǎn)生Ig并形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而刺激和活化肺泡巨噬細(xì)胞。這一免疫反應(yīng)在肺局部，如果肺泡壁Ｂ淋巴細(xì)胞也產(chǎn)生抗體，則肺泡壁的某些成分可能會(huì)被錯(cuò)誤地識(shí)別為異物。因此有人認(rèn)為IPF可視為自身免疫性疾病。但I(xiàn)PF患者T細(xì)胞的變化及其作用不明確，僅B細(xì)胞參予不足以證明其為自身免疫性疾病。②活化的肺泡巨噬細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，除蛋白水解酶、膠原酶、反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物和某些細(xì)胞因子直接損傷肺細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜等結(jié)構(gòu)外，尚有與纖維化形成密切相關(guān)的介質(zhì)包括纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N)、肺泡巨噬細(xì)胞原性生長因子（alveolar macrophage derived growth factor，AMDGF)、血小板衍生生長因子（platelet derivedgrowth factor，PDGF)和胰島素樣生長因子（insulinlike growth factor，IGF)等，它們能吸附成纖維細(xì)胞，并刺激其增殖，以及介導(dǎo)膠原基質(zhì)收縮。③在肺泡巨噬細(xì)胞釋放的IL-8、TNF等介導(dǎo)下中性粒細(xì)胞向著肺泡趨化、聚集和活化，形成以中性粒細(xì)胞比率增高（20％)為特征的肺泡炎，而中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)又釋放一系列介質(zhì)，引起或加重肺損傷與纖維化。④成纖維細(xì)胞增生和產(chǎn)生膠原是本病的重要環(huán)節(jié)和結(jié)局。正常人成纖維細(xì)胞生長存在精確的調(diào)控，如前列腺素E₂、成纖維細(xì)胞移動(dòng)抑制因子等均屬于負(fù)調(diào)節(jié)因子。另在IPF發(fā)現(xiàn)一種編碼PDGF的C-sis基因，與轉(zhuǎn)移性病毒癌基因V-sis非常相似。因此IPＦ的發(fā)生是否代表了成纖維細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)失效、抑或成纖維細(xì)胞的"腫瘤性"增生，是十分饒有興趣的問題。雖然有人發(fā)現(xiàn)IPＦ患者肺間質(zhì)膠原的合成速度或總量并無增加，但Ⅰ型膠原增加、Ⅰ型膠原對Ⅱ型膠原的比率升高。因?yàn)棰裥湍z原是一種高張力強(qiáng)度、低順應(yīng)性、呈平行排列的交叉帶狀纖維，它的增加足以解釋IPF的形態(tài)和生理學(xué)改變，而不論膠原總量增加與否。

Figure 1. Pathogenesis of pulmonary fibrosis. There are numerous pathways that can lead to pulmonary fibrosis and none are mutually exclusive. In this diagram, important cell-cell interactions that do not involve fibroblasts are not shown in order to focus attention on the role of fibroblasts. This scheme poses a problem in that specific targeted therapy would be ineffective because of the redundancy of pathways toward fibrosis. However, it is highly likely that only a few of these pathways are critical in human IPF. Studies with KGF in rats and gene deletion studies in mice indicate that a single growth factor or receptor might be highly effective. Therapy need not be directed at the whole inflammatory response as is the current rationale for corticosteroids and cytotoxic agents. Abbreviations: IL-4 5 interleukin-4; FGF-2 5 fibroblast growth factor-2, basic FGF; TGF-b 5 transforming growth factor-beta; TNF-a 5 tumor necrosis factor; PDGF 5 platelet-derived growth factor; IL-1 5 interleukin-1; IGF-1 5 insulin-like growth factor-1; HB-EGF 5 heparin binding epidermal-like growth factor; gIFN 5 gamma interferon; PGE2 5 prostaglandin E2.

【病理改變】　返回

　　IPF早期或急性期病理改變主要為肺泡炎�？梢姺闻荼诤烷g質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞、組織細(xì)胞和少數(shù)中性及酸性粒細(xì)胞浸潤。肺泡腔可以不累及，但也可以有細(xì)胞和纖維蛋白滲出，包括脫落的Ⅱ型肺泡細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。肺泡間隔可有網(wǎng)硬蛋白增生，但尚少纖維化。隨著疾病發(fā)展，炎癥細(xì)胞滲出和浸潤逐漸減少，成纖維細(xì)胞和膠原纖維增生，肺泡壁增厚，Ⅰ型肺泡細(xì)胞減少，Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生，肺泡結(jié)構(gòu)變形和破壞，并可波及肺泡管和細(xì)支氣管。后期呈現(xiàn)彌漫性肺纖維化，氣腔（肺泡、肺泡管、細(xì)支氣管)變形，擴(kuò)張成囊狀，大小從1cm至數(shù)cm不等，謂之“蜂窩肺”。本病肺泡-毛細(xì)血管膜可以有不對稱性或偏心性增厚，肺毛細(xì)血管床減少。但是IPF病理上無動(dòng)脈血管炎或肉芽腫病變；有之，則應(yīng)考慮結(jié)締組織病或其它間質(zhì)性肺病。

Idiopathic Interstitial Pulmonary Fibrosis - Fibrosing Alveolitis (200X)

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　約15％的IPF病例呈急性經(jīng)過，常因上呼吸道感染就診而發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行性呼吸困難加重，多于6個(gè)月內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭。絕大數(shù)IPF為慢性型（可能尚有介于中間的亞急性型)，雖稱慢性，平均生存時(shí)間也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演變而來，確切關(guān)系尚不了解。醫(yī)學(xué).全在.線www.med126.com

　　主要癥狀有：①呼吸困難 勞力性呼吸困難并進(jìn)行性加重，呼吸淺速，可有鼻翼搧動(dòng)和輔助肌參予呼吸，但大多沒有端坐呼吸。②咳嗽、咳痰 早期無咳嗽，以后可有干咳或少量粘液痰。易有繼發(fā)感染，出現(xiàn)粘液膿性痰或膿痰，偶見血痰。③全身癥狀 可有消瘦、乏力、食欲不振、關(guān)節(jié)酸痛等，一般比較少見。急性型可有發(fā)熱。

　　常見體征：①呼吸困難和紫紺。②胸廓擴(kuò)張和膈肌活動(dòng)度降低。③兩肺中下部Velcro羅音，具有一定特征性。④杵狀指趾。⑤終末期呼吸衰竭和右心衰竭相應(yīng)征象。

【診斷】　返回

　　（一)診斷技術(shù)

　　1．影像學(xué)檢查

　�。�1)常規(guī)X線胸片　攝片技術(shù)須注意穿透條件適當(dāng)，應(yīng)用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X線上不能顯示異常；隨病變進(jìn)展，X線表現(xiàn)出云霧狀、隱約可見微小點(diǎn)狀的彌漫性陰影，猶如磨玻璃。進(jìn)一步進(jìn)展則見纖維化愈趨明顯，從纖細(xì)的網(wǎng)織狀到粗大網(wǎng)織狀，或呈網(wǎng)織結(jié)節(jié)狀。晚期更有大小不等的囊狀改變，即蜂窩肺。肺容積縮小，膈肌上抬，葉間裂移位。

　　（2)CT 對比分辨率優(yōu)于X線，應(yīng)用高分辨CT（HRCT)可以進(jìn)一步提高空間分辨率，對于IPF的診斷，特別是早期肺泡炎與纖維化鑒別以及蜂窩肺的發(fā)現(xiàn)極有幫助。

　�。�3)核素IPF常有肺泡毛細(xì)血管膜通透性增高。核素技術(shù)吸入^99mTc-DTPA氣溶膠測定肺上皮通透性（LEP)可見T1/2縮短，有助于早期發(fā)現(xiàn)和診斷間質(zhì)性肺病，對于IPF并無特異性。

　　2．肺功能檢查IPF的典型肺功能改變包括限制型通氣損害、肺容量縮小、肺順應(yīng)性降低和彌散量降低。嚴(yán)重者出現(xiàn)PaO₂下降和PA-aO₂增寬。肺功能檢查與影像學(xué)技術(shù)有助于早期診斷，特別是運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在影像學(xué)異常出現(xiàn)前即有彌散量降低和低氧血癥。肺功能檢查可作動(dòng)態(tài)觀察，對病情估價(jià)很有幫助，用于考核療效可能也是有用的。同樣，IPF的肺功能異常沒有特異性，無鑒別診斷價(jià)值。

　　3．支氣管肺泡灌洗 回收液細(xì)胞總數(shù)增高，而中性粒細(xì)胞比例增加是IPF比較典型的改變，對診斷有幫助。目前仍主要用于研究。醫(yī)學(xué)全.在線提供

　　4．肺活檢IPF早、中期的組織學(xué)改變有一定特點(diǎn)，而且間質(zhì)性肺病病因甚多包括許多有明確病因可尋者，因此肺活檢對于本病確診和活動(dòng)性評(píng)價(jià)十分有意義。首選應(yīng)用纖支鏡作TBLB，但標(biāo)本小，診斷有時(shí)尚有困難。必要時(shí)宜剖胸活檢。

　�。ǘ�)診斷的建立 根據(jù)典型臨床表現(xiàn)和上述檢查，IPF診斷能夠成立。核心問題是排除其它間質(zhì)性肺病包括原因已明或不明者�！疤匕l(fā)性”或“隱原性”均用以表示原因不明，但不是所有原因不明和表現(xiàn)有肺纖維化的疾病都是IPF，如結(jié)節(jié)病。IPF是一個(gè)特定的疾病整體，雖然有可能它并不是一個(gè)均質(zhì)單一的疾病。所以肺活檢對IPF的診斷是必要的。但在不能接（耐)受創(chuàng)傷性檢查者，只要有證據(jù)排除其它間質(zhì)性肺病，建立IPF臨床診斷亦是能夠接受的。

　　（三)活動(dòng)性判斷 目前雖有很多研究，但是尚無確定指征。除肺活檢組織學(xué)評(píng)價(jià)外，據(jù)認(rèn)為⁶⁷Ga掃描、肺上皮通透性測定、支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞數(shù)特別是淋巴細(xì)胞數(shù)以及介質(zhì)測定對估計(jì)病變活動(dòng)性有重要參考價(jià)值。雖然臨床表現(xiàn)、X線和CT征象、肺功能變化與活動(dòng)性并不完全平行，但病程長短、纖維化程度及有無蜂窩肺、肺功能損害輕重等對估計(jì)活動(dòng)性仍是有幫助的。

【治療措施】　返回

　　在IPF激素治療仍有爭議。但是由于缺少肯定的或特異性的治療，在活動(dòng)性IPF、甚至不能確定活動(dòng)性但無激素禁忌證者，激素仍被許多作者所推薦。潑尼松1.0～1.5mg／（kg·d)治療2～3周，若能耐受，按此劑量持續(xù)3個(gè)月，再逐步減至0.25g／（kg·d)，繼續(xù)6個(gè)月，以后緩慢減至維持量。激素反應(yīng)不佳或有禁忌時(shí)則加用或改用環(huán)磷酰胺。對激素治療大約有1/5～1/4病人有客觀指標(biāo)改善，半數(shù)病人臨床癥狀有所減輕。潑尼松亦可與硫唑嘌呤聯(lián)合用于單一激素反應(yīng)不佳者。IPF可能是肺移植最好適應(yīng)證之一，尚在深入研究中。