臨床生物化學(xué):第二節(jié)　某些神經(jīng)疾病的生物化學(xué)

一、神經(jīng)肌肉性疾病的生物化學(xué)

神經(jīng)-肌肉興奮傳遞過程中，任何部位病變均可引起神經(jīng)肌肉疾病，根據(jù)受累部位可分為神經(jīng)肌肉接頭病和肌肉疾病�，F(xiàn)就進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良的生化改變進(jìn)行介紹。

進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一組原發(fā)于肌肉的遺傳性變性疾病，主要臨床特點(diǎn)是骨骼肌進(jìn)行性加重、對(duì)稱性的無(wú)力和肌萎縮，多發(fā)生在肢體的近側(cè)端、軀干和肢帶的肌群，起病多在幼年期或少年期。

（一)肌肉的生化改變

⒈收縮蛋白及代謝以在室溫下是否可溶于堿性溶液可將肌蛋白分為不溶的膠原蛋白和可溶的肌纖維蛋白。正常成人肌肉中后者占90%以上，肌病時(shí)可溶性蛋白下降，晚期達(dá)50％以下，而結(jié)締組織膠原蛋白增多。假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良的肌肉中，肌球蛋白的ATP酶活性下降，肌動(dòng)球蛋白與Ca²⁺結(jié)合能力比正常人低。從肌病或帶基因者的肌肉提取的核蛋白體中，蛋白質(zhì)合成率比正常人高，自動(dòng)www.med126.com放射顯影法探測(cè)病人肌肉的肌漿中亮氨酸摻入蛋白質(zhì)的速度比正常人快，以肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的主要成分3-甲基組氨酸為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)假肥大型肌病兒童尿中排出量比同年齡正常兒童高3倍，說明肌病時(shí)肌蛋白的合成率增加。

⒉肌酶類 肌病早期時(shí)，組織蛋白酶A和B、二肽酶、芳基硫酯酶及核糖核酸酶等酶活性明顯升高，而組織蛋白酶D、酸性磷酸酶、β-乙酰葡萄糖胺苷酶、巖藻糖苷酶和甘露糖苷酶等酶活性在肌病晚期才開始升高。一般認(rèn)為這是一種非特異性和繼發(fā)性改變，是肌纖維對(duì)某種有害因素的反應(yīng)。在糖酵解和糖代謝酶方面，先發(fā)現(xiàn)肌病病人肌肉的糖酵解率比正常人的下降，繼而發(fā)現(xiàn)α-磷酸化酶、磷酸葡萄糖變位酶（PGM)及醛縮酶活性下降，其醛縮酶活性僅為正常人的一半以下。CPK和ATP酶也有明顯下降，尤其是少年型較明顯。腺苷酸激酶（AK)、AMMP脫氨酶、LDH、丙酮酸激酶（PK)及磷酸甘油醛脫氫酶（GAP-DH)等酶活性亦較正常肌肉中低，而6-磷酸葡萄糖脫氫酶及6-磷酸葡萄糖醛酸脫氫酶活性升高，提示磷酸戊糖途徑活躍，這是由于肌肉中再生纖維增長(zhǎng)，需要較多的核酸合成之緣故。LDH₅在肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的肌肉中只占LDH的17.7％（正常為31.4％)明顯下降，而CPK-MM則比正常肌肉中有所升高。在假肥大型肌病時(shí)出現(xiàn)異常的已糖激酶Ⅱ型（HK-Ⅱ)。肌病晚期，線粒體的氧化磷酸化下降。肌病中，ATP和CrP的含量都減少，ATP/ADP及CrP/Cr比例也下降，輔酶Q缺乏，但與NADP⁺有關(guān)的異檸檬酸脫氫酶及谷胱苷肽還原酶在肌病中的活性卻增高，可能與磷酸戊糖途徑活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)。

有關(guān)蛋白裂解酶的研究發(fā)現(xiàn)，假肥大型肌病時(shí)Ca²⁺激活中性蛋白酶（CANP)在病肌的勻漿中明顯上升，CANP可裂解某些肌原纖維蛋白，如肌鈣蛋白（TN-1、TN-C)。因?yàn)榧〔�時(shí)，由于肌漿有缺陷或受損，以致Ca²⁺從細(xì)胞外流入肌細(xì)胞內(nèi)使CANP激活，而CANP在正常肌纖維由于Ca²⁺很低幾乎無(wú)活性。此外，與溶酶體相伴的堿性蛋白酶、二肽酶Ⅳ在肌萎縮時(shí)活性亦增高。酸性或堿性核糖核酸酶活性在假肥大肌中顯著上升，脂酶活性也見增高。

有關(guān)肌病時(shí)肌肉酶活性改變機(jī)制還不太清楚，多數(shù)認(rèn)為是肌漿膜對(duì)酶的通透性有變化，酶大量漏入血中。有人用同位素?fù)饺敕ㄑ芯棵傅霓D(zhuǎn)換率，發(fā)現(xiàn)肌病時(shí)酶蛋白合成率下降，降解率常增高。還有人認(rèn)為，營(yíng)養(yǎng)不良的肌肉酶活性與發(fā)育期胎兒肌肉酶活性相似，說明由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)對(duì)肌肉的沖動(dòng)減少所造成的后果。

⒊肌膜的生化改變用電子顯微鏡觀察肌營(yíng)養(yǎng)不良病人的肌纖維膜，發(fā)現(xiàn)肌漿膜的內(nèi)外含蛋白質(zhì)的顆粒大量消失。生物化學(xué)方面，從分離出的肌膜上ATP酶活性有改變，如Na⁺、K⁺-ATP酶活性降低，而Ca²⁺、Mg²⁺-ATP酶活性升高，腺苷酸環(huán)化酶活性降低，5′-核苷酸酶活性增高，表明肌纖維膜的生化缺陷。假肥大型肌病中鞘磷脂較多，而膽堿磷脂和氨基乙醇磷脂較正常兒童減少。用同位素標(biāo)記注入法觀察到病肌肌膜對(duì)同位素的保留能力明顯低于正常肌肉。

在對(duì)假肥大型病肌肌節(jié)的肌漿網(wǎng)培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)Ca²⁺再攝入的能力比正常肌肉明顯降低，肌漿網(wǎng)對(duì)Ca²⁺的親和力也下降。PAGE分析中發(fā)現(xiàn)病人肌漿網(wǎng)蛋白成分出現(xiàn)兩種異常組型，提示假肥大型肌病存在有不同類型。對(duì)有關(guān)肌膜上蛋白質(zhì)異常的研究，逐漸闡明了肌營(yíng)養(yǎng)不良的肌原纖維膜上缺乏一種分子量大而含量極少的蛋白質(zhì)致營(yíng)養(yǎng)不良素（dystrophin)，這種蛋白質(zhì)基因定位在X染色體的短臂上（X_P21)。嚴(yán)重肌營(yíng)養(yǎng)不良病例中該蛋白質(zhì)幾乎全部缺乏或含量極低。

（二)血液的生物化學(xué)改變

⒈血清酶最早發(fā)現(xiàn)醛縮酶在假肥大型肌病時(shí)可增高10位以上，此后又發(fā)現(xiàn)CPK、轉(zhuǎn)氨酶、LDH、PK、磷酸葡萄糖變位酶（PGM)、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶（PGI)、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、磷酸丙糖異構(gòu)酶（PTI)、磷酸甘油酸激酶（PGK)、磷酸甘油酸脫氫酶（GAPDH)、磷酸已糖異構(gòu)酶（PHI)、蘋果酸脫氫酶（MDH)、肌激酶（AMP激酶，MK)、腺苷酸激酶（AK)等在肌營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)都可增高，以假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)最顯著。CPK活性改變是肌病時(shí)最敏感的酶指標(biāo)。假肥大型肌病初期CPK活性即可升高，可作為早期假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的診斷指標(biāo)。一般病兒在出生后即可發(fā)現(xiàn)CPK升高，大約生后14-22個(gè)月達(dá)最高峰，有的在臨床癥狀未出現(xiàn)以前CPK就已上升。CPK活性還可用于探測(cè)假肥大型肌病的帶基因者，該型是伴X染色體遺傳，病兒絕大多數(shù)是男性，女性往往是帶基因者，用血清CPK方法檢測(cè)病兒的母親或姐妹，大約2/3的帶基因者可被檢出，20-30歲與40-50歲的女的平均值最高。妊娠早期常伴CPK值暫時(shí)性下降m.quanxiangyun.cn/rencai/，其他類型肌病CPK活性也可升高，但不如假肥大型明顯，惡性高熱癥患者常伴有肌病，血清CPK增高，多發(fā)性肌炎亦可明顯升高。CPK-MB在假肥大型肌病病人中升高，同時(shí)可見LDH_1-3的升高，而女性帶基因者主要是LDH₅升高。PK活性一般在肌病早期輕微升高，隨著病程進(jìn)展逐漸上升，嚴(yán)重期持續(xù)于高值。有人認(rèn)為，用PK和CPK兩種酶作交叉檢測(cè)對(duì)肌病診斷更為可靠，CPK可檢出2/3的帶基因患者，其余1/3左右可用PK活性檢測(cè)。

⒉血清蛋白類 肌病患者中α₂-球蛋白增高，有時(shí)伴α₁-球蛋白升高。用免疫電泳法在β₁-球蛋白范圍內(nèi)出現(xiàn)一條額外的抗肌病帶，位置與血液結(jié)合素相近。假肥大型肌病病人血中肌紅蛋白明顯增高，其濃度變化與病程起伏及對(duì)治療的反應(yīng)有一定相關(guān)，且在臨床癥狀出現(xiàn)變化之前即可測(cè)出改變。肌紅蛋白的測(cè)定對(duì)假肥大型帶基因者的診斷也是比較可靠的指標(biāo)之一。

⒊其他肌病病人血紅細(xì)胞膜可發(fā)生改變，膜脆性、滲透性增高，膜脂質(zhì)成分、ATP含量、K⁺流出速度、磷脂酶活性、膜Ca²⁺-ATP酶與底物的親和力及對(duì)Ca²⁺影響的敏感性等與正常人RBC膜有明顯異常。假肥大型病人血小板對(duì)5-HT攝入速度降低，肌肉組織中Na⁺增多，K⁺減少，細(xì)胞內(nèi)水分減少。肌營(yíng)養(yǎng)不良病人血中Mg²⁺含量顯著低下，血糖一般在正常范圍，葡萄糖耐量試驗(yàn)僅個(gè)別病人出現(xiàn)遲緩型曲線。

（三)尿的生化改變

⒈肌酸尿 肌酸代謝障礙主要表現(xiàn)為：①尿中出現(xiàn)大量的游離肌酸。②尿中肌酐的排出減少。③肌酸的耐量改變。

肌營(yíng)養(yǎng)不良病人早期可出現(xiàn)肌酸尿，患者尿中肌酸含量明顯增多，但肌酸尿的程度與疾病的嚴(yán)重程度不成比例，如：晚期有明顯肌萎縮者肌酸排出反而很少，肌酐的排出大為減少。因此，病人尿中肌酸指數(shù)（肌酸/肌酐比值)一般升高，而且在不同類型的肌病及不同時(shí)期中指數(shù)有所差異，這具有鑒別診斷的意義。在同一病人的病程中，臨床癥狀的好轉(zhuǎn)或惡化，也可見肌酸指數(shù)相應(yīng)地下降或上升。

⒉核糖尿肌營(yíng)養(yǎng)不良病人尿中有時(shí)可出現(xiàn)戊糖，但這是一種非特異性、非恒定的改變。病人排出的戊糖主要是核糖，24小時(shí)內(nèi)比正常人多1倍。假肥大型病病人1/3左右尿中排出NAD⁺增多，有人認(rèn)為核糖尿是由于肌物質(zhì)耗損，核苷酸類降解的結(jié)果。

⒊氨基酸尿肌營(yíng)養(yǎng)不良病人出現(xiàn)氨基酸尿，較多見于甘、亮、纈、蘇、精、脯、組氨酸及代謝中間物（�；撬�、甲基組氨酸)。其中一部分與肌酸的合成代謝有關(guān)。但假肥大型肌病尿中羥脯氨酸顯著減少，這由于結(jié)締組織增生，使排出量減少。氨基酸尿可能因蛋白質(zhì)-氨基酸代謝紊亂所引起，而不是腎小管吸收功能的影響。

⒋肌紅蛋白尿進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良病人尿中有肌紅蛋白排出，這是肌萎縮的非特異性改變。

肌營(yíng)養(yǎng)不良的生物化學(xué)改變雖在肌肉、血液及尿中出現(xiàn)異常，其檢測(cè)對(duì)臨床診斷有一定的幫助，但多為非特異性改變，一些特異性的實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)有今后深入探討。

二、多神經(jīng)炎的生物化學(xué)

多神經(jīng)炎（多發(fā)性周圍神經(jīng)炎)又稱末梢性神經(jīng)炎，是一類周圍神經(jīng)的多病因性疾病，為肢體遠(yuǎn)端的多發(fā)性神經(jīng)損害。臨床表現(xiàn)主要有肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性的感覺、運(yùn)動(dòng)障礙，伴有肢體的出汗、血管舒縮和皮膚營(yíng)養(yǎng)的損害。其病因有各種急或慢性感染、營(yíng)養(yǎng)缺乏與代謝障礙、毒物、變態(tài)反應(yīng)、膠原疾病、癌癥及遺傳性疾病。其中營(yíng)養(yǎng)和代謝障礙最為多見。

（一)營(yíng)養(yǎng)性多神經(jīng)炎

丙酮酸是糖代謝的中間產(chǎn)物，丙酮酸氧化脫羧過程中需有丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（包括：丙酮酸脫氫酶、二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶及二氫硫辛酰胺脫氫酶)和輔酶A、NAD⁺、FAD、硫辛酸、焦磷酸硫胺素（TPP)及Mg²⁺等輔因子參加。當(dāng)毒物（砷化物)進(jìn)入體內(nèi)，可抑制二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙酰酶活性，若體內(nèi)缺乏維生素B₁，使TPP生成障礙，則抑制丙酮酸脫氫酶活性，其結(jié)果是丙酮酸氧化脫羧反應(yīng)受阻，神經(jīng)組織中可見大量丙酮酸蓄積。同時(shí)，三羧酸循環(huán)中的琥珀酸氧化脫羧反應(yīng)亦受阻，導(dǎo)致糖代謝障礙。人類的維生素B₁缺乏性神經(jīng)炎，在急性期血中丙酮酸常增高。臨床癥狀不明顯的病人，使用丙酮酸耐量或葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)可測(cè)出丙酮酸含量增高或耐量減低。幾乎有50％的病人在60分鐘或90分鐘后血中丙酮酸含量仍然高于正常，其中部分病人血中乳酸含量也增高。紅細(xì)胞中轉(zhuǎn)酮基酶（TKA)活性比正常人明顯下降，這是因?yàn)榱姿嵛焯峭緩街蠺KA需要TPP作為輔因子。維生素B₁缺乏，TKA活性降低，影響磷酸戊糖途徑的代謝。正常神經(jīng)組織中TKA活性以腦橋和脊髓白質(zhì)最高，當(dāng)腦中TKA活性降低到正常值的58％以下時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征即不可恢復(fù)，說明轉(zhuǎn)酮基作用的缺陷似乎比丙酮酸代謝異常的逆轉(zhuǎn)更為困難。

長(zhǎng)期飲酒可引起多神經(jīng)炎，這主要是由于慢性胃炎或胃腸功能紊亂，以致呼吸和利用維生素B₁的功能失調(diào)所致。酒精性神經(jīng)炎的病人幾乎1/2左右常伴有胃酸減低或缺失，部分病人血中硫胺或TPP的水平下降，同時(shí)血中丙酮酸含量明顯增高。

煙酸及維生素B₁₂缺乏亦可有多神經(jīng)炎出現(xiàn)，有些還可有周圍和中樞神經(jīng)脫髓鞘病理改變，其發(fā)病機(jī)制還不太了解。

（二)代謝性多神經(jīng)炎

糖尿病是全身性的代謝病，并發(fā)神經(jīng)炎很可能是繼發(fā)于糖和脂代謝的紊亂，其中維生素B₁缺乏和血管變性等因素可能有一定作用，與周圍神經(jīng)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)也有密切關(guān)系。從實(shí)驗(yàn)性糖尿病模型發(fā)現(xiàn)：①糖類在周圍神經(jīng)中積累：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的坐骨神經(jīng)中有大量糖類物質(zhì)累積，如葡萄糖濃度達(dá)正常時(shí)的6倍，果糖為12倍，山梨醇達(dá)23倍，而血中葡萄糖僅為正常時(shí)的4.5倍。周圍神經(jīng)中肌醇類含量減少，若在膳食中加入肌醇則神經(jīng)傳導(dǎo)速度可以好轉(zhuǎn)。②有髓纖維內(nèi)脂和蛋白質(zhì)合成下降：用同位素標(biāo)記示蹤研究發(fā)現(xiàn)有髓纖維的腦苷脂、甘油磷脂和膽固醇合成速度明顯減慢，但降解速度保持不變。標(biāo)記亮氨酸摻入蛋白質(zhì)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)合成速度下降。③神經(jīng)遞質(zhì)的軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)受阻：鏈脲佐菌素注入大鼠四周后，其周圍神經(jīng)軸素對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)及有關(guān)酶的轉(zhuǎn)運(yùn)作用明顯受損，標(biāo)記亮氨酸摻入蛋白質(zhì)的速度在脊神經(jīng)根中也下降40％，甚至逆向性轉(zhuǎn)運(yùn)也受干擾。

卟啉性多神經(jīng)炎多見于急性間歇性卟啉癥，患者體內(nèi)卟啉代謝紊亂，尿中排出大量卟啉或卟啉原，同時(shí)出現(xiàn)四肢疼痛和對(duì)稱性的運(yùn)動(dòng)感覺型周圍神經(jīng)病損，嚴(yán)重者3-5天內(nèi)可發(fā)展成四肢弛緩性癱瘓。實(shí)驗(yàn)室檢查尿中膽色素原排出增多，紅細(xì)胞中尿卟啉原Ⅰ合成酶活性明顯降低，僅為正常值的50％左右�；颊叩纳窠�(jīng)軸素和髓鞘發(fā)生變性，其機(jī)制不太清楚，推測(cè)可能是卟啉類色素在神經(jīng)組織中積累過多，影響神經(jīng)的傳導(dǎo)功能和髓鞘的正常代謝。

遺傳性共濟(jì)失調(diào)型多神經(jīng)炎（Refsum病)是由代謝障礙所引起。由于α-氧化酶缺乏，植烷酸在體內(nèi)不能降解，沉積于神經(jīng)組織中，臨床表現(xiàn)為兒童期開始感覺運(yùn)動(dòng)型多神經(jīng)損害，同時(shí)伴視、聽力減退、共濟(jì)失調(diào)、皮膚魚鱗癬及骨骼發(fā)育異常等，病人血清植烷酸明顯升高，CSF中蛋白質(zhì)偏高。

脂蛋白代謝異常型多神經(jīng)炎現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有兩種類型：①α-脂蛋白減低（Tangier病)，是一種常染色體隱性遺傳病，特點(diǎn)是血清中HDL含量明顯減少，磷脂和膽固醇也減少，而TG含量增高。②β-脂蛋白缺失（Bassen-Kornzweig病，棘狀紅細(xì)胞增多癥)，也是一種常染色體隱性或顯性的遺傳代謝病，其特征是兒童或青年期出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害，有下肢感覺型共濟(jì)失調(diào)，眼底網(wǎng)膜色素變性。患者血清LDL缺乏或降低，膽固醇和磷脂類低于正常值。

三、帕金森病的生物化學(xué)

帕金森病（Parkinson′s disease，PD)又稱震顫麻痹，多見于中年人以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要病變?cè)诤谫|(zhì)和紋狀體，其臨床特征是隨意運(yùn)動(dòng)減少，肢體震顫，肌強(qiáng)直及正常姿勢(shì)反射喪失。而由腦炎、動(dòng)脈硬化、梅毒、化學(xué)物質(zhì)中毒或基底節(jié)腫瘤所引起的另稱帕金森氏綜合征。帕金森病的代謝缺陷主要表現(xiàn)在黑質(zhì)及紋狀體通路中DA能神經(jīng)元的退變和消失。近年的研究發(fā)現(xiàn)該病不僅僅限于DA能神經(jīng)元，可牽涉到十多種神經(jīng)遞質(zhì)和肽類。

早在半個(gè)多世紀(jì)以前，本病可見黑質(zhì)-紋狀體中神經(jīng)元的退變和消失，近20多年的研究進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)患者尸體腦中紋狀體內(nèi)的DA和NE含量比正常人減少。在一側(cè)帕金森病患者腦中也表現(xiàn)相應(yīng)側(cè)DA含量明顯下降。證明病人腦組織存在單胺類，特別是DA代謝缺陷。在尾核、殼核等部位同樣發(fā)現(xiàn)多巴脫羧基酶（DOPA-DC)活性下降，代謝物高香草酸（HVA)含量減少。黑質(zhì)胞體和纖維的缺失愈嚴(yán)重，酶活性和HVA的改變也愈明顯，病人CSF中HVA含量普遍較低。DA及HVA減少的程度與黑質(zhì)細(xì)胞喪失的程度成正比，即與PD的主要病理改變成正比。

在新紋狀體中存在抑制性的DA和興奮性的Ach之間的功能平衡機(jī)制，PD患者，由于DA釋放減少，而Ach的功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用有中樞性作用的膽堿能藥物時(shí)，PD癥狀加重，用抗膽堿能藥物時(shí)則改善。有人提出，PD的發(fā)生與5-HT組胺系統(tǒng)平衡失調(diào)有關(guān)，PD患者的5-HT減少而組胺相對(duì)增多，應(yīng)用5-HT前體5-羥色氨酸或抗組胺藥物可治療PD。

抑制性遞質(zhì)GABA大量存在于黑質(zhì)及新、舊紋狀體中，新紋狀體的小神經(jīng)元合成GABA再運(yùn)輸至黑質(zhì)。PD患者這些部位中的GABA含量減少，可能與小神經(jīng)元喪失有關(guān)。

PD病人大腦皮層及皮層下NE及其代謝產(chǎn)物MHPG（3-甲氧-4-羥基苯乙二醇)均降低，可能由于腦干藍(lán)斑神經(jīng)元破壞，導(dǎo)致背側(cè)上行NE能神經(jīng)元變性。大腦皮層特別是藍(lán)斑的NE減少對(duì)出現(xiàn)的智能障礙及抑郁癥狀可能起一定作用。

神經(jīng)肽的失調(diào)可能與PD有關(guān)�？s膽囊肽（CCK-8)在黑質(zhì)中大約減少30％。甲硫氨酸腦啡肽（met-en)在黑質(zhì)中減少70％，在殼核及蒼白球中減少50％。亮氨酸腦啡肽（Len-en)在殼核及蒼白球區(qū)減少30％-40％。P物質(zhì)在黑質(zhì)與蒼白球區(qū)減少約30％-40％，提示在蒼白球及紋狀體黑質(zhì)系中含這種肽的神經(jīng)受損。生長(zhǎng)抑素在額葉及海馬皮層減少30％-50％，這與智能衰退有關(guān)。

80年代初，有些吸毒者注射不純的海洛因制劑而產(chǎn)生非常類似PD的癥狀，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其不純物N-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶（MPTP)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及5-HT神經(jīng)元內(nèi)，經(jīng)MAO-B催化形成MPP⁺（1-甲基-4-苯吡啶離子)，后者與單胺遞質(zhì)的特異性物質(zhì)結(jié)合進(jìn)入DA及NE神經(jīng)元，從而抑制線粒體的NADH：CoQ還原酶（復(fù)合體Ⅰ)的活性，干擾ATP合成，導(dǎo)致神經(jīng)元的慢性死亡。

近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)PD病灶氧自由基清除酶活性降低，黑質(zhì)的脂質(zhì)過氧化物增多。MAO-B活性隨年齡而增強(qiáng)，使H₂O₂形成增多，其結(jié)果是局部氧自由基過量形成，導(dǎo)致線粒體DNA損傷，復(fù)合體Ⅰ活性降低。

目前，已確信PD病人除有中樞DA明顯降低外，同時(shí)有多種神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)及不少神經(jīng)肽的減少。根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的降低，才能了解臨床復(fù)雜的癥狀。

四、癲癇的生物化學(xué)

癲癇癥是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其患病率在一般人口中每1000人約有5人。癲癇癥不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是由各種不同病因所引起的一種反復(fù)發(fā)作的臨床癥候群。有關(guān)癲癇的生化代謝研究雖然從17世紀(jì)就開始進(jìn)行探索，研究資料很多，但其系統(tǒng)的理解與探討仍有限。

（一)腦能量代謝變化

癲癇發(fā)作活動(dòng)的開始幾分鐘內(nèi)，大腦葡萄糖消耗及糖原酵解率增高，腦乳酸鹽聚積。在持續(xù)發(fā)作整過程中，即使大腦氧供應(yīng)充分，腦乳酸鹽也增加，局部腦皮質(zhì)及小腦在發(fā)作時(shí)葡萄糖利用率均增高。由于大腦葡萄糖代謝增快，氧需要量增加，因而發(fā)作的頭幾分鐘內(nèi)大腦葡萄糖及氧含量迅速下降，在發(fā)作2小時(shí)內(nèi)腦皮質(zhì)葡萄糖濃度一直低。癲癇全身發(fā)作頭幾秒鐘內(nèi)，腦磷酸肌酸濃度降低，而肌酸升高，ATP濃度稍降低。實(shí)驗(yàn)證明，癲癇發(fā)作時(shí)，腦血流量（CBF)、腦氧新陳代謝率（CMRo₂)及葡萄糖利用率（CMRg₁)增加與持續(xù)發(fā)作時(shí)間有關(guān)。有關(guān)大腦生化改變見表13-2：

表13-2　癲癇發(fā)作時(shí)生化變化

早期：發(fā)作5分鐘晚期：發(fā)作后30-120分鐘

↑增加；↓降低；→無(wú)改變

（二)神經(jīng)遞質(zhì)的改變

⒈5-HT 有人報(bào)告利血平能減少5-HT合成，促使癲癇發(fā)作，適量使用5-HT可抗癲癇。測(cè)定5-HT代謝產(chǎn)物羥吲哚乙酸（5-HIAA)，可見癲癇患者CSF內(nèi)5-HIAA含量降低，其中原發(fā)性及頭痛型癲癇病人腦脊液內(nèi)5-HIAA降低更為顯著。

⒉多巴胺測(cè)定癲癇病人腦脊液中兒茶酚胺發(fā)現(xiàn)患者腦脊液內(nèi)多巴及多巴胺顯著降低，而酪胺及對(duì)羥苯-β-羥乙胺卻增加。因?yàn)槟X內(nèi)酪氨酸→多巴胺→腎上腺素代謝途徑活性降低，酪氨酸→酪胺→對(duì)羥苯-β-羥乙胺側(cè)路途徑活性代償性增加所致。對(duì)癲癇大腦皮質(zhì)病灶切除組織中多巴胺的測(cè)定，呈現(xiàn)癲癇病灶的多巴胺比其周圍組織顯著減少。有人報(bào)告癲癇鼠（EI)新紋狀體及橫隔核內(nèi)多巴胺含量低，腦室內(nèi)用氯化鈣后含量增加，多巴胺含量增加的腦區(qū)就是鈣調(diào)素及酪氨酸羥化酶高水平分布區(qū)。EI鼠腦生物胺含量低可能與其通過中樞性鈣-鈣調(diào)素依賴性生物胺合成機(jī)制的鈣離子水平受損有關(guān)，因而增加了EI鼠癲癇抽搐的易感性。臨床測(cè)定癲癇病人腦脊液中的多巴胺代謝物HVA可見降低。

⒊乙酰膽堿（Ach)多數(shù)人認(rèn)為腦內(nèi)Ach變化可能是激發(fā)癲癇發(fā)作的一個(gè)因素，分別給貓及雞腦內(nèi)注入少量Ach可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。將Ach與抗膽堿酯酶藥共同作用于大腦皮質(zhì)，可觀察到皮質(zhì)細(xì)胞有規(guī)律地產(chǎn)生癲癇樣放電。癲癇發(fā)作時(shí)，患者腦脊液及血液中Ach含量均顯著增高，尤在即將發(fā)作時(shí)Ach上升更顯著。有人對(duì)癲癇患者血清、腦脊液膽堿酯酶活性與各種臨床特征進(jìn)行比較分析，評(píng)價(jià)Ach-AchE系統(tǒng)在癲癇發(fā)病中的作用，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果是86.8％患者血清膽堿酯酶活性顯著升高。有療效者AchE活性高，無(wú)療效者酶活性較低。9例手術(shù)者中7例術(shù)前AchE活性升高，8例術(shù)后酶活性降低。

⒋γ-氨基丁酸（GABA)鈷引起貓實(shí)驗(yàn)性癲癇發(fā)作時(shí)，大腦皮質(zhì)GABA含量降低，降低程度與癲癇發(fā)作程度一致。GABA局部置于大腦皮質(zhì)或注入頸動(dòng)脈及腦室內(nèi)能提高化學(xué)性癲癇閾值與聽源性發(fā)作閾值。腦池內(nèi)注射GABA能抑制腦內(nèi)因注射谷氨酸與吡哆醛-5-磷酸所引起的癲癇發(fā)作。癲癇患者腦脊液中GABA水平有明顯降低，而且腦脊液中GABA水平與癲癇患者發(fā)作頻率有一定關(guān)系，抗癲癇藥物可使癲癇患者腦脊液GABA水平提高。

⒌谷氨酸（Glu)谷氨酸是腦內(nèi)含量最多的一種氨基酸，約為GABA的4倍，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有神經(jīng)元起興奮作用，現(xiàn)已確定癲癇性腦損害是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽及天冬氨酸鹽的興奮性機(jī)制，破壞中樞神經(jīng)元?jiǎng)菽艿纳窠?jīng)毒素引起。正常狀態(tài)下腦組織也有積聚谷氨酸的能力，但在癲癇條件下加劇谷氨酸的積聚。有關(guān)谷氨酸能受體，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸（EAA)能作用于N-甲基-D-天冬氨酸鹽（NMDA)受體而有抽搐活動(dòng)的作用，因此將EAA視為癲癇觸發(fā)因子。有人認(rèn)為癲癇發(fā)作強(qiáng)度與谷氨酸量相關(guān)，同時(shí)與谷氨酸脫氫酶活力升高相一致。

⒍腦腸肽類目前認(rèn)為腦腸肽是抗癲癇藥物最有希望的一類神經(jīng)肽，其中縮膽囊素（CCK-8)與癲癇發(fā)作有關(guān)。CCK-8能明顯促使培養(yǎng)中的大鼠腦皮質(zhì)突觸體釋放GABA。對(duì)遺傳易感性聽源性癲癇動(dòng)物腦室內(nèi)注入微量CCK-8則產(chǎn)生癲癇發(fā)作抑制作用，放射免疫法測(cè)定癲癇患者顳葉病灶內(nèi)CCK含量均見減少。

（三)癲癇與環(huán)核苷酸

近年研究發(fā)現(xiàn)由刺激誘發(fā)抽搐及藥物誘發(fā)抽搐時(shí)，腦內(nèi)cAMP值及cGMP上升，實(shí)驗(yàn)性癲癇病灶組織內(nèi)cAMP或cGMP值上升。環(huán)核苷酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)參與癲癇發(fā)病機(jī)制已有較多實(shí)驗(yàn)資料證明，動(dòng)物癲癇抽搐及人類癲癇明顯影響腦內(nèi)環(huán)核苷酸水平。目前認(rèn)為腦組織癲癇樣放電，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，激活鳥苷酸環(huán)化酶，致癲癇腦內(nèi)cGMP升高，同時(shí)從細(xì)胞內(nèi)釋放出生物胺及腺苷作用于突觸，引起胞內(nèi)cAMP含量增加，cAMP又作用于胞膜，改變胞膜離子通透性，減弱神經(jīng)興奮性，使發(fā)作停止或減弱，因而腦內(nèi)cAMP水平提高有抗癲癇作用。腦內(nèi)cGMP在抑制癲癇樣放電及擴(kuò)散的機(jī)制中有作用。有人測(cè)定癲癇患者腦脊液中cAMP及cGMP含量，其結(jié)果是cAMP在發(fā)作后第二天明顯升高，而cGMP值與癲癇發(fā)作準(zhǔn)備狀態(tài)有關(guān)。

（四)癲癇與鈣離子和鈣調(diào)素

現(xiàn)已證實(shí)鈣離子與癲癇的關(guān)系，鈣離子細(xì)胞內(nèi)流是癲癇發(fā)病的基本條件。在細(xì)胞水平上，癲癇的共同病理基礎(chǔ)是腦神經(jīng)元異常放電，這種自發(fā)性放電是短暫加速的鈣離子內(nèi)流和緩慢鈣離子內(nèi)流引起的細(xì)胞膜去極化。在癲癇狀流首先產(chǎn)生緩慢去極化，這種去極化達(dá)到一定程度時(shí)就會(huì)觸發(fā)鈉離子內(nèi)流，從而爆發(fā)一系列的迅速的去極化過程。在癲癇發(fā)作前，突觸前末梢活性區(qū)域中高電子密度顆粒實(shí)驗(yàn)上是一種鈣離子通道，它為鈣離子進(jìn)入細(xì)胞并觸發(fā)癲癇發(fā)作提供了條件。鈣離子內(nèi)流也導(dǎo)致興奮性氨基酸的釋放，谷氨酸操縱鈣離子通道，具有神經(jīng)毒性和致癇性，而抑制性氨基酸GABA通過抑制鈣離子通道，產(chǎn)生對(duì)中樞抑制作用。

鈣調(diào)素（CaM)是人體重要的鈣結(jié)合蛋白，為鈣離子發(fā)揮作用的受體。CaM對(duì)神經(jīng)興奮性的影響是通過對(duì)突觸部位的Ca²⁺-CaM依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ)活性調(diào)節(jié)進(jìn)行的。直接將活化的GaMPKⅡ注入動(dòng)物的神經(jīng)元中可以直接改變神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)離子通透性和神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。由CaMPKⅡ介導(dǎo)的細(xì)胞膜通透性改變與癲癇狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞膜的自動(dòng)去極化有關(guān)。癲癇病人的神經(jīng)興奮性與CaMPKⅡ活性呈反比關(guān)系，CaMPKⅡ活性長(zhǎng)時(shí)間降低可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作。CaM作為鈣離子這個(gè)第二信使的受體，其重要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP濃度，而cAMP和cGMP水平的改變與癲癇發(fā)作有關(guān)。CaM又能促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。已證實(shí)凡是DA水平上升幅度較大的腦區(qū)，CaM和酪氨酸羥化酶活性較高。有人報(bào)道，腦室內(nèi)注入CaM拮抗劑，抑制CaMPKⅡ的活性，可減少GABA在腦脊液中的釋放。