蛋白質(zhì)性質(zhì)是由DNA分子上堿基數(shù)量和順序決定的。如果DNA分子的堿基數(shù)量或順序發(fā)生變化，由它編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就發(fā)生相應(yīng)的改變。由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病稱為分子病（molecular disease)。
分子病種類很多,根據(jù)各種蛋白質(zhì)的功能可將分子病分為運(yùn)輸性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏癥、免疫蛋白缺陷病、膜蛋白病、受體蛋白病等.
一、血紅蛋白病
血紅蛋白�。╤emoglobinopathy)是指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的疾病。它是人類孟德爾或遺傳病中研究得最深入、最透徹的分子病，是運(yùn)輸性蛋白病的代表，是研究人類遺傳機(jī)理的最好模型。據(jù)估計(jì)，全世界有一億多人攜帶血紅蛋白病的基因，我國南方發(fā)病率較高，因此，血紅蛋白病是最常見的遺傳之一。
（一)正常血紅蛋白的組成，結(jié)構(gòu)及遺傳控制
1．人類血紅蛋白的組成和發(fā)育變化 每個紅細(xì)胞內(nèi)含有約28000萬個血紅蛋白分子，每個分子由四個亞單位構(gòu)成，每一個單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基組成，即血紅蛋白分子是由二對珠蛋白鏈構(gòu)成的球形四聚體（圖4－10)。其中一對是類α鏈（α鏈和ξ鏈)，由141個氨基酸組成；另一對是類β鏈(ε、β、γ和δ鏈)，由146個氨基酸組成。由這6種不同的珠蛋白鏈組合成人類的6種不同的血紅蛋白，即Hb Gower1(ξ2ε2)、HbGower2、(α2ε2)、Hb Portland(ξ2γ2)、HbF(α2γ2)、HbA(α2β2)和HbA2(α2δ2)。其中γ鏈有兩種亞型，即Gγ2和Aγ2，因此HbF有兩類：α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸為甘氨酸，后者為丙氨酸。
上述各種血蛋白在發(fā)育的不同階段先后交替出現(xiàn)（圖4－11)。在胚胎發(fā)育早期，合成胚胎血紅蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎兒期（從8周至出生為止)主要是HbF。成人有3種血紅蛋白：HbA，占95％以上；HbA2，占2%-3.5%；HbF，少于1.5%。
2．人類珠蛋白基因人類珠蛋白基因分為兩類：一類是類α珠蛋白基因簇（α-like globin gene cluster)，包括ξ和α基因；另一類是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster),包括ε、γ（Gγ和Aγ)、δ和β基因。
（1)類α珠蛋白基因：人類α珠蛋白基因簇位于16p13，每條染色體上均有兩個α珠蛋白基因，因此，二倍體細(xì)胞中共有4個α基因，每個α基因幾乎產(chǎn)生等量的α珠蛋白鏈。此外，在類α珠蛋白基因簇中，還包括兩個ξ基因和一個假基因Ψα，這些基因緊密連鎖其排列順序如圖4－12所示。
圖4－10 血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖
A：血紅蛋白四聚體（四級結(jié)構(gòu))
B：血紅蛋白單體的三維空間結(jié)構(gòu)
圖4－11 人類血紅蛋白類型及基發(fā)育過程中的演變
圖4－12 人類α珠蛋白基因簇和人類β珠蛋白基因簇的結(jié)構(gòu)及排列順序
�。�2)類β珠蛋白基因：人類β珠蛋白基因簇分布于11p15，每條11號染色體上只有一個β珠蛋白基因，基因簇內(nèi)各成員也都緊密連鎖，其排列順序如圖4－12。類β珠蛋白基因簇的排列順序與以育過程中的表達(dá)次序完全一致。
�。�3)珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)：類α與類β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)相似，都含有3個外顯子和2個內(nèi)含子（IVS2和IVS2)。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp組成，位于31和32密碼子之間，IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。類β基因中的IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。
（二)血紅蛋白病的分類和分子基礎(chǔ)
1．異常血紅蛋白病 異常血紅蛋白（abnormal hemoglobin)是指由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病或異常血紅蛋白綜合征。至今全世界已發(fā)現(xiàn)異常血紅蛋白471種。國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)60種，其中20種是世界首報(bào)。盡管異常血紅蛋白種類繁多，但僅約40％的異常血紅蛋白對人體有不同程度的功能障礙。
�。�1)異常血紅蛋白病的類型：
1)鐮形細(xì)胞�。╯ickle cell disease)：此病主要見于黑人。該病系由于β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS，導(dǎo)致電荷改變，在脫氧情況下HbS聚合形成長棒狀聚合物，使紅細(xì)胞鐮變，由于鐮變引起血粘度增高，導(dǎo)致血管梗阻性繼發(fā)癥狀，一過性劇痛（肌肉骨骼痛、腹痛)，急性大面積組織損傷，心肌梗塞可致死，鐮變細(xì)胞的變性降低還可引起溶血。HbS純合子（HbSHbS)表現(xiàn)為鐮形細(xì)胞性貧血，雜合子（HbAHbS)表現(xiàn)為鐮形細(xì)胞性狀，大部分無癥狀，但也可有輕度慢性貧血。
2)不穩(wěn)定血紅蛋白病（unstable hemoglobinpathies):已發(fā)現(xiàn)的不穩(wěn)定血紅蛋白在80種以上。由于Hb不穩(wěn)定容易自發(fā)（或在氧化劑作用下)變性，形成變性珠蛋白小體（Heinz小體)。Heinz小體粘附紅細(xì)胞膜上，導(dǎo)致了離子通透性增加；另外，由于變形性降低，當(dāng)紅細(xì)胞通過微循環(huán)時，紅細(xì)胞被阻留破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)、外溶血。不穩(wěn)定Hb病一般呈常染色體顯性遺傳（不完全顯性)，雜合子可有臨床癥狀，純合子可致死。臨床表現(xiàn)與Hb不穩(wěn)定程度、產(chǎn)生高鐵血紅蛋白的多少以及不穩(wěn)定Hb的氧親和力大小有關(guān)。輕者僅在服用磺胺等藥物或有感染時溶血；重者需反復(fù)輸血才能維持生命。
3)血紅蛋白Ｍ�。℉bM)：HbM是因肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸或鄰近的氨基酸發(fā)生了替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，從而影響了正常的帶氧功能，使組織供氧不足，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多。本病呈常染色體顯性遺傳，雜合子HbM含量一般在30％以內(nèi)，可引起紫紺癥狀。
4)氧親和力改變的血紅蛋白�。哼@類血紅蛋白病是指由于肽鏈上氨基酸替代而使血紅蛋白分子與氧的親和力增高或降低，致運(yùn)輸氧功能改變。如引起Hb與氧親和力增高，輸送給組織的氧量減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞增多癥；如引起Hb與氧親和力降低，則使動脈血的氧飽和度下降，嚴(yán)重者可引起紫紺癥狀。
�。�2)異常血紅蛋白的分子基礎(chǔ)：異常血紅蛋白的發(fā)生涉及基因突變的各種類型，概括舉例如下。
1)單個堿基置換：大多數(shù)異常血紅蛋白是由于珠蛋白基因發(fā)生單個堿基置換所致，其中多為錯義突變。
①錯義突變：例如鐮形細(xì)胞貧血是β基因第6位密碼子GAG變成GTG。中國人較常見的HbE是β基因第26位密碼子由GAG（谷)→AAG（賴)所致。
�、跓o義突變：例如HbMckees-Rock,其β鏈只有144個氨基酸組成，原因是β基因第145位酪氨酸密碼子TAT改變?yōu)榻K止密碼子TAA，使肽鏈合成提前終止。
③終止密碼突變：例如Hb Constant Spring就是由于α珠蛋白基因第142位終止密碼子TAA（mtRNA為UAA)突變?yōu)镃AA（谷氨酰胺)，結(jié)果α延長為172個氨基酸，這種突變基因轉(zhuǎn)形成的mRNAI不穩(wěn)定，所以導(dǎo)致α鏈合成減少，表現(xiàn)為α＋地中海貧血。
2)移碼突變：例如Hb Wagne是由于α鏈第138位絲氨酸密碼子UCC丟失一個C，致使其3’端堿基順序依次位移，重新編碼，第142位終止信號變?yōu)榭勺x密碼，致使翻譯至147位才終止（圖4－13)。
3)整碼突變：例如Hb Gum Hiu是β鏈缺失第91－95氨基酸（亮－組－半胱－門冬－賴)，但其前后氨基酸順序正常（圖4－13)。
圖4－13 人類α鏈和β鏈mRNAR不同突變類型
4)融合基因：例如Hb Lepore的類β鏈?zhǔn)怯搔逆満挺骆溸B接而成，肽鏈的N端像δ鏈，C端像β鏈，故稱為δβ鏈，相反，Hb反Lepore(Hb anti-Lepore)其N端像β鏈，C端卻像δ鏈，稱為βδ鏈。這是由于染色體的錯配聯(lián)會和不等交換而形成的融合基因（fusion gene)(圖4－14)。
圖4－14 血紅蛋白融合基因形成機(jī)理
2．地中海貧血由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種珠蛋的鏈合成障礙，造成α鏈和β鏈合成失去平衡面導(dǎo)致的溶血性貧血稱為地中海貧血（thalassemia)。根據(jù)合成障礙的肽鏈不同可把地中海貧血分為α和β地中海貧血兩類。此外還有少見的δβ和γβ地中海貧血。
�。�1)α地中海貧血（α-thalassemia,簡稱α地貧)是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白鏈（簡稱α鏈)的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。如果一條16號染色體缺失1個α基因者稱α＋地貧（亦稱α地2)，缺失2個α基因者稱為α0地貧（亦稱α地1)。α地1的基因型可寫作―／αα，α地2的單倍型則寫成α-/αα.以上每種α地貧基因型與正常型配合可構(gòu)成各種α地貧雜合子.各種α地貧基因型雜合子相互配合可構(gòu)成各種純合子或雙重雜合子.α地中海貧血在我國多見于南方各省.
1)α地貧的臨床類型:根據(jù)臨床表現(xiàn)程度,依受累α基因數(shù)量不同而有差異,基本上可分為4類型.
�、貶bBart’s胎兒水腫綜合征(HbBart’s hydrops fetalis syndrome):是兩條16染色體的4個α基因全部缺失或缺陷,基因型為α0地貧純合子(--/--),完全不能合成α鏈,不能形成胎兒HbF,相對過多的γ鏈形成γ四聚體(γ4)稱為HbBart’s(γ4).HbBart’s對氧親和力非常高,因而釋放給組織的氧減少,造成組織嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致胎兒水腫,引起死胎或新生兒死亡.患兒血紅蛋白60%以上為HbBart’s ,其余為 HbPortland.
患兒父母均為α0地貧雜合子,基因型為α/--.他們?nèi)粼偕?則胎兒有1/4的機(jī)會為αHbBart’s水腫胎兒,1/4為正常人,1/2為α0地貧雜合子(α地1)
�、谘t蛋白H�。菏铅�0地貧和α+地貧的雙重雜合子，即有3個α基因缺失或缺陷，基因型為-α/--或α-/--,也可為ααT/--(αT代表有突變,如Hb Constant Spring)。因缺失3個α基因，只能合成少量α鏈，β鏈相對過多，形成β四聚體(β4)，易被氧化，導(dǎo)致β4解體成游離的單鏈，游離β鏈沉淀聚積包涵體，附著于紅細(xì)胞膜上，使紅細(xì)胞膜受損，失去柔韌性，易被脾破壞，導(dǎo)致中等度或較嚴(yán)重的溶血性貧血，稱為血紅蛋白H病（Hbh disease) .
患者雙親的基因型多為α0地貧雜合子（αα/--)和α+地貧雜合子（α/αα)，或?yàn)棣?地貧雜合子（αα/--)和非缺失型地貧雜合子（ααT/αα)�；榕浜笃渥优�1/4機(jī)會為正常人1/4為α+地貧雜合子，1/4為α0地貧雜合子及1/4為HbH病。如父母一方有αT，則導(dǎo)致非缺失型HbH病。
③輕型（標(biāo)準(zhǔn)型 )α地中海貧血：為α0地貧雜分子（--/αα)或α+地貧雜合子（α/α-)，缺失兩個α基因，間或有輕度貧血，我國主要是α0地貧雜合子。
輕型α地貧患者之間婚配，生育子女中可有1/4機(jī)會為HbBart水腫胎兒綜合征。
�、莒o止型α地中海貧血：僅缺失一個α基因，為α+地貧雜合子（-α/αα)，無癥狀。
靜止型α地貧與輕型地中海貧血個體婚配，可有1/4機(jī)會生育HbH病患兒。
2)α地中海貧血的分子基礎(chǔ)：從基因缺陷程度來區(qū)分，可把α地貧分為缺失型和非缺失型（點(diǎn)突變)。
�、倩蛉笔В嚎煞譃棣�+和α0地貧兩種。α+地貧有兩種基因型：左側(cè)缺失（leftward deletion),缺失一個包括α2基因在內(nèi)的DNA片段；②右側(cè)缺失（right ward deletion), 缺失范圍包括α2基因3’端和α1基因的5’端，結(jié)果形成了由α1的3’端和α2的5’端構(gòu)成的融合基因。其發(fā)生機(jī)理是類α基因發(fā)生不等交換的結(jié)果。α0地貧基因缺失范圍差別很大（圖4-15)。
圖4-15 類α基因簇缺失類型
�、诜侨笔停c(diǎn)突變：（類型見表4-1)。
�。�2)β地中海貧血：β地中海貧血（β梩halassemia,簡稱β地貧)，是由于β珠蛋白基因的缺失或缺陷使β珠蛋白鏈（簡稱β鏈)的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。完全不能合成β鏈者稱β0地貧；能部分合成β鏈者（約為正常的5%-30%)稱β+地貧。此外，還有δβ地貧。它們可以有不同的組合，即β0地貧純合子（β0β0)、β0地貧雙重雜合子（β0/β+)、β0地貧雜合子（β0βA)、β+地貧純合子（β+/β+)和β+地貧雜合子（β+/βA)。β地貧在我國南方較常見。
1)臨床分類：大致可有4種主要類型。
①重型β地中海貧血：患者是β+地貧、β0地貧或δβ0地貧的純合子（其基因型分別為β+/β+、β0/β0和δβ0/δβ0)或是β+和β0地貧的雙重雜合子（基因型為β0/β+)。這些患者的β鏈幾乎不能合成，或合成量很少，以致無HbA或量很低，γ鏈的合成相對增加，使HbFt GbA2比率升高。由于HbF較HbA的氧親和力高，在組織中不易釋放出氧，所有β地貧患者有組織缺氧癥狀。組織缺氧促使紅細(xì)胞生成素大量分泌，刺激骨髓的造血功能，使紅骨髓大量增生，骨質(zhì)受鋟蝕致骨質(zhì)疏松，可出現(xiàn)“地中海貧血面容”（頭顱大，額頂及枕部隆起，鼻梁塌陷，上頜及牙齒前突，眼距寬，眼瞼浮腫)。由于β鏈合成受抑制，過剩的游離α鏈形成α鏈包涵體，引起溶血性貧血，靠輸血維持生命。
表4-1 點(diǎn)突變引起的地中海貧血
| 分子缺陷類型 |
| 1、生成無功能或穩(wěn)定性降低的 ①無義突變 a116GAG---TAG,(G---T) ②移碼突變 a130/31(--4bp) ③終止密碼突變 142TAA---CAA(T---C) 形成Hb Constant Spring ④起始密碼突變 a2ATG---ACG(T--C) 2、RNA加工突變 ①剪接改變 IVSI（GGTGAGGCT---GGCT) ②Poly(A)信號缺陷 AATAAAA ---AATAAG 3、產(chǎn)生不穩(wěn)定H a2125CTG（亮)CCG（脯) 生成Hb Quong Sze |
�、谳p型β地中海貧血：患者是β+地貧、β0地貧或δβ0地貧的雜合子，基因型分別為β+/βA、β0/β+和δβ0/βA。這類患者由于還能合成相當(dāng)量的β鏈，所以癥狀較輕，貧血不明顯或輕度貧血。本病特點(diǎn)是HbA2升高（可達(dá)4%-8%)或（和)HbF升高。
�、壑虚g型β地中海貧血：患者通常是某些β地貧變異型的純合子，如β+地貧（高F)/β+地貧（高F)或兩種不同變異型地貧的雙重雜合子，如β+，地貧/δβ+地貧。其癥狀介于重型和輕型之間，故稱為中間型β地中海貧血。
�、苓z傳胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥：患者是由于β基因簇中某些DNA片段的缺失或者點(diǎn)突變，使δ和β鏈合成受抑制，而γ鏈的合成明顯增加，使成人紅細(xì)胞內(nèi)HbF含量持續(xù)增多，故稱為遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥（hereditary persistance of fetal hemoglobin,HPFH).HPFH的特點(diǎn)是HbF的成年人仍持續(xù)較高水平，無明顯的臨床癥狀。
2)β地中海貧血的分子基因：β地中海貧血迄今已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，其中10多種為缺失型，其余均為點(diǎn)突變。我國已報(bào)道17種點(diǎn)突變。
點(diǎn)突變：絕大多數(shù)β地中海貧血是由于β基因發(fā)生點(diǎn)突變所致，突變涉及基因內(nèi)及旁側(cè)表達(dá)順序的各個環(huán)節(jié)。主要類型有4種。
a.編碼區(qū)的無義突變、移碼突變和起始密碼突變：使生成的mRNA穩(wěn)定性降低或形成無功能的mRNA，從而不能合成正常的β珠蛋白鏈，多數(shù)產(chǎn)生β0地貧，少數(shù)為β+地貧。例如無義突變密碼子17（A→G)、43（G→T)都產(chǎn)生β0地貧；稱碼突變41/42（-TCTT)，71/71（+A)和β0地貧；以及起始密碼子突變ATG→AGG導(dǎo)致的β0都屬這類。見于中國人。
b.非編碼區(qū)IVS-1和IVS-2突變：影響前mRNA剪接等加工過程不能準(zhǔn)確進(jìn)行，形成異常的mRNA，導(dǎo)致β0或β+地貧。例如IVS-1的1位G→T為RNA拼接處改變；中國人中常見的IVS-2654，為內(nèi)含子中由于堿基置換形成了一個新的裂解信號，影響正常位點(diǎn)的剪接，產(chǎn)生異常mRNA；還有一種是內(nèi)含子中剪接位點(diǎn)的通用順序上的同義突變，從而激活內(nèi)含子或外顯子中隱蔽裂解位點(diǎn)（cryptic splicihng site,CSS)如IVS-15（G→C)。CSS即DNA的一段順序在點(diǎn)突變后可以形成剪切識別順序（CCTATTGGT)的第7個堿基G如變?yōu)锳，則產(chǎn)生新的切點(diǎn)，即CCTATTAG↓T)。
c.影響轉(zhuǎn)錄的突變：這類突變主要集中于起始位點(diǎn)上游的啟動子TATA框，使轉(zhuǎn)錄效率降低，mRNA生成量減少而產(chǎn)生β+地貧。中國人的-29A→G，-28A→G都屬于這類。
d．RNA裂解部位缺陷：這類突變是由于異常的RNA加帽部位和多聚腺苷酸化信號的突變，從而影響RNA轉(zhuǎn)錄而不能準(zhǔn)確裂解，產(chǎn)生不穩(wěn)定的mRNA，使正常β鏈生成量減少，導(dǎo)致β+地貧。例如在mRNA加帽部位發(fā)生A→C顛換，引起β+地貧（亞洲人。)又如，多聚腺苷酸化信號AATAAA→AACAAA，引起β+地貧。
e.編碼區(qū)的外顯子突變引起剪接作用的改變：這類突變是由于編碼區(qū)的單堿基突變（錯義突變或同義突變)激活鄰近的隱蔽裂解信號，影響IVS正常位點(diǎn)的剪接，產(chǎn)生異常的mRNA。如東南亞常見HbE,是一種輕型的β地貧，其原因是當(dāng)β鏈26位密碼子發(fā)生G→A錯義突變時，其相鄰的裂解信號被激活，生成異常mRNA，產(chǎn)生HbE（圖4-16)。
圖4-16 干擾正常β珠蛋白剪接的突變舉例
HbE:密碼子26（G-→A)
谷→賴
GAG→AAG（QAJ)（錯義突變)
β+（HbA 60%) βE(HbE 40%)
3)類β基因缺失：①按類β珠蛋白基因簇缺失長短大致可分為4種，即β0、δβ、γδ地中海貧血及遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥；②單純由于β0基因缺失引起的β地中海貧血罕見；③融合基因，如HbLeproe，是類β基因缺失7kb導(dǎo)致δβ融合基因，形成β0地貧。
二、免疫缺陷病
免疫缺陷�。╥mmunodeficiency)是指免疫系統(tǒng)功能障礙引起的一類疾病，就其原因可分為遺傳性（原發(fā)性)與繼發(fā)性兩大類。根據(jù)參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞又可分為B細(xì)胞和T細(xì)胞以及聯(lián)合免疫缺陷病。本節(jié)主要闡述具有免疫功能的各種蛋白質(zhì)遺傳性缺陷引起的免疫缺陷病。主要有下列幾種：
1.無丙球蛋白血癥 無丙球蛋白血癥（agammaglobulinemia)分為兩型：
�。�1)Bruton型：此型呈X連鎖隱性遺傳。血中B細(xì)胞缺如，導(dǎo)致血中IgA、IgG和IgM完全或基本缺如。而T細(xì)胞不受影響�；純悍磸�(fù)發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)菌感染，但對病毒或真菌并無易感性，細(xì)胞免疫機(jī)制尚保存，對移植物有排斥反應(yīng)。另有一型X連鎖的低丙球蛋白血癥（hypogammaglobulinemia)患者，除易發(fā)感染外，尚伴有生長激素缺乏所引起的生長發(fā)育遲緩，身材矮小，性發(fā)育延遲等癥狀（Fleischer 綜合征)。
（2)瑞士型：瑞士型（Swiss type)呈常染色體隱性遺傳。血中B細(xì)胞及T細(xì)胞均缺如，胸腺發(fā)育不全，對細(xì)菌、真菌及病毒抵抗力均低，對移植物無排斥能力。血中IgA、IgG和IgM均缺如或嚴(yán)重低下。預(yù)后較Bruton型更差，常于1歲內(nèi)死亡。本型有異質(zhì)性，也發(fā)現(xiàn)有X連鎖型存在。
2．嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷�。╯evere combined immunodeficiency)是指B細(xì)胞和T細(xì)胞均有缺陷的一類免疫缺陷病。一般分為4類，瑞士型無丙球蛋白血癥屬其中一類，其它3類為：X連鎖淋巴細(xì)胞減少性低丙球蛋白血癥、網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全和腺苷脫氨酶缺乏癥。
3．選擇性免疫球蛋白缺乏癥由于檢測免疫球蛋白技術(shù)的改進(jìn)，現(xiàn)在已有可能降低丙球蛋白血癥按其主要缺乏的免疫球蛋白類型分為8類（表4-2)。
表4-2選擇性免疫蛋白缺乏癥分型
| IgA缺乏癥
共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 Nezelof綜合癥 慢性皮膚粘膜念珠菌病 SIgA（分泌型)缺乏癥 IgA缺乏癥 IgA缺乏癥 選擇性IgM缺乏癥 Wiskott-Aldrich綜合征 IgE缺乏癥 IgA-IgM缺乏癥 IgA-IgG缺乏癥 L鏈缺乏癥 |
選擇性IgA缺乏癥為最常見類型。本病主要表現(xiàn)為上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎，其次為腸炎、自身免疫性疾�。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)等。
4．補(bǔ)體成分缺乏癥 補(bǔ)體（cpmplement)是一個比較復(fù)雜的系統(tǒng)，包括12種成份，還有接近補(bǔ)體性質(zhì)解裂素系統(tǒng)P因子（解裂素)、B因子和D因子，此外，還有幾種調(diào)節(jié)蛋白B如Ci抑制因子（Ci INH)、C3b激活因子(3bINA)、βIH因子等。
基因突變可以導(dǎo)致補(bǔ)體合成障礙，引起補(bǔ)體缺乏癥。已報(bào)告過的補(bǔ)體缺乏癥至少有14種，包括：Ci INH,C1q,C1r,C2,C3,C3b滅活劑，C4，C5，C6，C7，C8，C9缺乏癥及C5功能異常。這類疾病的主要表現(xiàn)是反復(fù)感染、皮下和粘膜水腫及自身免疫性疾患。
三、膜蛋白病
細(xì)胞膜是物質(zhì)、能量、信息總的傳遞和變換的場所，具有廣泛的生理功能，其中有許多功能是與膜蛋白息息相關(guān)的。按其功能可分為下列幾類。
1．膜骨架蛋白病以紅細(xì)胞為例。紅細(xì)胞膜是由雙層脂質(zhì)組成，外層主要為膽堿磷脂，內(nèi)層主要為氨基磷脂，橫跨雙脂層及雙脂層下有多種蛋白質(zhì)*，橫跨雙脂層的蛋白質(zhì)稱為整合膜蛋白或跨膜蛋白（transmembrane proteins)(圖4-17)，其中有：①血型糖蛋白A、B、C（glycophorin,GP-A,B、C),有抗原和受體功能；②蛋白3為主要的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，作為運(yùn)輸渠道。
* 膜蛋白的命名沿用電泳速率快慢依次為蛋白1-8，后來又分為亞帶蛋白，如蛋白4有蛋白4.1、4.9等，當(dāng)這些蛋白質(zhì)的性質(zhì)或功能明確后，有的名稱又有改變，如蛋白2.1又稱為錨蛋白等。
圖4-17 紅細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)示意圖
脂質(zhì)內(nèi)層與胞質(zhì)接觸部份的蛋白質(zhì)稱外周膜蛋白（peripheral membrane protein)，其中有：①膜收縮蛋白（spectrin,Sp)是主要成分，由兩種肽鏈組成，即α-Sp(240kd)與β-Sp(220kd)形成的二聚體（異常二聚體，heterodimer)；②膜動蛋白（actin,蛋白5)，呈短絲狀，連接Sp的四聚體；③蛋白4.1其功能為促進(jìn)Sp與膜動蛋白結(jié)合，并與GP-C連接，亦即將Sp固定在膜上；④蛋白4.2，它與陰離子通道、錨蛋白及蛋白4.1結(jié)合；⑤蛋白4.9，與Sp-Sp四聚體結(jié)合，再與Sp和蛋白4.1結(jié)合，構(gòu)成紅細(xì)胞膜骨架（membrane skeleton)的主體（圖4-17)；⑥錨蛋白（ankyrin,蛋白2.1)，其作用似乎是連接β-Sp與蛋白3，使膜骨架蛋白固定在脂質(zhì)內(nèi)層，起“錨”的作用。其它尚有一些膜蛋白，其作用在探討中。膜骨架的形成是維持紅細(xì)胞雙凹形結(jié)構(gòu)、膜的可變形性和完整性的基礎(chǔ)。基因突變導(dǎo)致這些膜蛋白結(jié)構(gòu)和功能的改變，是一類遺傳性溶血性貧血的根本原因。
�。�1)球形細(xì)胞增多平：球形細(xì)胞增多癥（spherocytosis)是以球形紅細(xì)胞增多為特點(diǎn)的溶血性疾病�；颊叱事灾卸蓉氀�黃疸、脾大，大多數(shù)紅細(xì)胞呈球形，脆性明顯增高。本病多數(shù)呈常染色體顯性遺傳。從分子水平看，有遺傳異質(zhì)性，有Sp輕至中度缺乏、錨蛋白缺乏、蛋白4.2缺乏等病因。
�。�2)橢圓形細(xì)胞增多癥：正常外周血中有1%-14%的橢圓形紅細(xì)胞，而遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥時，可增至50%-90%，出現(xiàn)溶血、貧血、黃疸、脾大等癥狀，紅細(xì)胞脆性增高。多呈常染色體不完全顯性遺傳，其遺傳基礎(chǔ)也有異質(zhì)性，可因Sp二聚體結(jié)合障礙、蛋白4.1異常或糖蛋白缺乏引起。
（3)熱異形細(xì)胞增多癥：熱異形細(xì)胞增多癥（pyropoikilocytosis,HPP)的特點(diǎn)是外周血紅細(xì)胞對熱不穩(wěn)定，在加溫至46℃時即出現(xiàn)異紅細(xì)胞乃至紅細(xì)胞碎片（正常要49℃才出現(xiàn))�；颊弑憩F(xiàn)嚴(yán)重溶血。呈常染色體隱性遺傳。Sp嚴(yán)重缺乏是本病的基本原因。
目前發(fā)現(xiàn)的幾十種膜蛋白基因突變與上述疾病有關(guān)，但某種突變與這三種疾病間并沒有發(fā)現(xiàn)必然的聯(lián)系，但Sp突變?nèi)哉级鄶?shù)。
2．膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病有些物質(zhì)（如氨基酸、葡萄糖)通過細(xì)胞膜需要借助于分子導(dǎo)體（膜蛋白)進(jìn)行易化擴(kuò)散（facilited diffusion)�；蛲蛔兛蓪�(dǎo)致膜蛋白質(zhì)或量的改變，影響某些物質(zhì)通過細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，由此產(chǎn)生的一類疾病稱為轉(zhuǎn)運(yùn)病（transport disease)。例如胱氨酸尿癥就是由于腎近曲小管和胃腸上皮細(xì)胞不能轉(zhuǎn)運(yùn)胱、賴、精和鳥氨酸4種氨基酸。其中特別是胱氨酸解度低，在尿中濃度超過30mg%時，即易產(chǎn)生胱氨酸結(jié)石。因此，尿路結(jié)石、感染、絞痛是本病的主要臨床表現(xiàn)。目前已知的轉(zhuǎn)運(yùn)病有十多種。
3．肌膜蛋白病 肌膜蛋白病以附著于肌膜（sarcolemma)上的抗肌萎縮蛋白（dystrophin,又稱肌營養(yǎng)不良蛋白)遺傳缺陷為代表的假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（又稱Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥，DMD)和表現(xiàn)較累的良性假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（又稱Becker型肌營養(yǎng)不良癥，BMD)加以討論。
DMD是一種嚴(yán)重致殘致死性X連鎖隱性遺傳病，發(fā)病率約為1/3500活男嬰。其臨床表現(xiàn)以肌肉的進(jìn)行性萎縮和無力為特征�；颊叨嘣�3-5歲發(fā)病，肌肉無力，走路困難呈鴨步，大部部分患者有腓腸肌假性肥大現(xiàn)象和不同程度的心肌損害，約30%伴有智力障礙。肌纖維萎縮變性，被脂肪及結(jié)締組織替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。多在12歲左右便不能行走，一般在20歲前死亡。BMD患者病情較輕，臨床表現(xiàn)與DMD相似，在5-25歲發(fā)病，病程發(fā)展較緩慢，存活期較長，有活至63歲者。現(xiàn)在已證實(shí)DMD和BMD是同一基因發(fā)生不同突變的后果。
人群中DMD病例約2/3有家族史，呈X連鎖隱性遺傳，有約1/3病例為散發(fā)，是由基因新突變造成。DMD基因定位在Xp21，全長約2300kb，為迄今人類認(rèn)識的最大基因。此基因至少含有79個外顯子，內(nèi)含子長度差異很大，可從1kb-180kb。cDNA全長13,974bp，編碼3685個氨基酸，分子量為427kd。根據(jù)電腦提示該基因產(chǎn)物為一棒狀結(jié)構(gòu)的細(xì)胞骨架蛋白，可分為4個功能區(qū)（圖4-18)。
圖4-18 DMD基因及其編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)示意圖
目前已知的DMD基因突變主要為缺失型，約占病例的50%-60%；重復(fù)(duplication)次之，約占6%，有兩個缺失熱區(qū)：即5’端的第4-21外顯子（占缺失的20%)；另一為第45-52外顯子（占54%-60%)。內(nèi)含子44約160-180kb，斷裂頻率最高，缺失導(dǎo)致移碼突變者，多數(shù)會引起DMD，未導(dǎo)致移碼者多為BMD。無論缺失或重復(fù)，都有可能使突變區(qū)域的兩個殘端形成連接片段，這對于家系分析、攜帶者檢出及產(chǎn)前基因診斷都極有意義。
DMD基因上還存在一些短串聯(lián)重復(fù)順序（short tandem repeats,STR)，已知有13個STR。DMD的STR多表現(xiàn)為兩個核苷酸亞單元的串聯(lián)重復(fù)，如CA串聯(lián)（Ca repeats)。重復(fù)頻數(shù)在不同個體差異很大，雜合子頻率達(dá)25%-93%，為非缺失型DMD的產(chǎn)前診斷、攜帶者檢出提供了一種有效的遺傳標(biāo)記。
目前尚無有效療法，唯一有效的預(yù)防途徑是對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷（參閱第十三章)。
四、凝血及抗凝血因子缺乏癥
凝血是一復(fù)雜的生理過程，包括多種凝血因子及抗凝血因子參與。遺傳性凝血障礙包括低凝和高凝兩種情況。前者是由于基因突變致凝血因子活性降低，后者是由于抗凝血因子活性缺乏。
1．凝血因子缺乏癥 除Ca2+與凝血活素外，所有凝血因子都有遺傳性缺乏的報(bào)告，其中血友病，特別是甲型血友病較為多見�，F(xiàn)主要就血友病及與其有關(guān)的血管性假血友病加以介紹。
血友病（hemophilia)除甲、乙、丙三型外，加上后來又發(fā)現(xiàn)的一種vWF因子（vonwillibrand factor)缺乏的血管性假血友病，構(gòu)成血友病的四種類型。1986-1989年全國24省、市，37個地區(qū)作血友病患病率的調(diào)查，調(diào)查人數(shù)16866 654人，總患病率2.73/10萬(男性5.21/10萬，女性0.06/10萬)，與歐美相比較低，四型的構(gòu)成比是：甲型79.8%，乙型14.1%，丙型2.8%，血管性假血友病3.3%。
（1)甲型血友�。杭仔脱巡。╤emophilia A)又名抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG)缺乏癥或第Ⅷ因子缺乏癥。主要表現(xiàn)為出血傾向，其出血特點(diǎn)為：①緩慢持續(xù)滲血；②多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷之后；③出血部位廣泛，常反復(fù)發(fā)生，可形成血腫，并節(jié)變形，死因多為顱內(nèi)出血。
現(xiàn)知，Ⅷ因子由三種成分組成：①FⅧ：C（AHG)；②FⅧ：Ag(Ⅷ因子相關(guān)抗原)；③vWF因子。甲型血友病為AHG遺傳性缺乏所致。
本病為X連鎖隱性遺傳，基因定位于Xq28,基因跨度超過186kb，由26個外顯子(占9kb)及25個內(nèi)含子(占177kb)組成，編碼2351個氨基酸，已發(fā)現(xiàn)缺失型（包括錯義、無義及移碼突變等)共46種以上。雜合子的鑒定對開展遺傳咨詢很重要。過去多通過測定血漿AHG水平或用ⅧR：Ag/AHG比值來檢出雜合子，現(xiàn)已能采取分子遺傳學(xué)手段，特別是已成功地應(yīng)用DNA印跡雜交、PCR技術(shù)等于產(chǎn)前診斷，這對防止重型患兒出生，十分有效。
治療可使用各種AHG制劑，但需長期使用，正在研究的基因治療將會是本病的根治方法。
�。�2)乙型血友病：乙型血友�。╤emophilia B)又名血漿凝血活酶成分（PTC)缺乏癥或第Ⅸ因子缺乏癥。此型臨床表現(xiàn)酷似甲型，但發(fā)病率較低，遺傳方式亦為Ⅹ連鎖隱性遺傳，由于雜合子Ⅸ因子活性僅為正常1/3，某些雜合子可出現(xiàn)癥狀，故女性病人較甲型多見。
人類第Ⅸ因子基因已定位Xq27.1，基因總長度為34kb左右，由8個外顯子組成。已鑒定出的突變有100種之多（部分缺失及全缺失者30種，其余為各種類型點(diǎn)突變)。我國王寧波等報(bào)告了重慶發(fā)現(xiàn)的5種點(diǎn)突變（外顯子2和5)。上海曾溢滔等發(fā)現(xiàn)1例1-3內(nèi)含子5kb片段缺失。在這些突變中發(fā)現(xiàn)幾例啟動子突變，臨床表現(xiàn)為兒童期有嚴(yán)重出血傾向，但到青春期后自發(fā)出血減輕。后證明，雄性類固醇可誘導(dǎo)啟動子產(chǎn)生Ⅸ因子，這也表明臨床癥狀輕重與突變性質(zhì)可以有一定關(guān)系。
本型亦多采用輸血漿或濃縮血漿制劑治療，將第Ⅸ因子活性提高到25%以上即有療效。產(chǎn)前診斷是防止本病患兒出生的有效方法。近年，我國薜京倫等在Ⅸ因子缺乏癥的基因治療方面取得了進(jìn)展，有望在臨床取得長期穩(wěn)定療效。
�。�3)丙型血友�。罕脱巡。╤emophilia C)又名血漿凝血活酶前質(zhì)（PTA)缺乏癥（plasma thromboplastic antecedent deficiency)或第Ⅸ因子缺乏癥。此型癥狀較甲、乙型輕。本病種族傾向明顯，多見于土耳其南部猶太人后裔。遺傳方式屬染色體隱性遺傳。現(xiàn)知，基因定位于15q11，基因長度為23kb，由15個外顯子組成，編碼625個氨基酸，但僅第11-15外顯子編碼羧基端具有凝血功能為Ⅺ因子主要成分。已發(fā)現(xiàn)3種點(diǎn)突變。本病純合子的Ⅺ因子活性在20%以下，雜合子為30%-65%。多數(shù)嚴(yán)重缺乏者用小劑量正常或濃縮血漿治療即顯效。
（4)血管性假血友�。貉苄约傺巡。╲on Willebrand disease)是一種較多見的與第Ⅷ因子有關(guān)的遺傳性凝血障礙。與本病有關(guān)的von Willebrand因子（v WF)是一大分子量的糖蛋白�；蚨ㄎ挥�12pter-p12,vWF基因長度為180kb，有52個外顯子，mRNA總長度為9kb左右編碼2813個氨基酸。vWF蛋白由血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，它在血中不僅作為Ⅷ因子載體，而且可增強(qiáng)Ⅷ穩(wěn)定性，故vWF因子缺乏往往伴有Ⅷ因子活性降低。此外，血小板α顆粒中含vWF，故也參與血小板聚集，在凝血中發(fā)揮作用。本病患者有明顯的出血傾向。血中AGH活性降低，但不如甲型血友病嚴(yán)重，從基因水平已發(fā)現(xiàn)20多種突變型。
由于對本病基因有足夠的了解，已可通過RFLP連鎖分析或PCR法對本病進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
此外，由于遺傳性血小板缺乏或功能障礙和纖維蛋白原的遺傳性缺陷都可造成低凝狀態(tài)，在此不多贅述。
2．抗凝血因子缺乏癥
�。�1)遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥：抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,ATⅢ)對凝血酶Xa有抑制作用，肝素能加速其對凝血酶的抑制。其次，ATⅢ還有抑制Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ的功能。
遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥（hereditary antithrombin Ⅲ deficiency)的臨床表現(xiàn)為容易發(fā)生血栓形成（主要部位為髂靜脈)及肺體塞。
本病為常染色體顯性遺傳。發(fā)病率在不同種族有顯著差異。歐美白種人中可高1：2000-5000。我國也已有個例報(bào)告�，F(xiàn)知，ATⅢ基因定位1q23，基因長16kb，由7個外顯子組成，編碼432個氨基酸，至少已發(fā)現(xiàn)20種以上的突變類型，表現(xiàn)出不同的功能缺陷。
�。�2)遺傳性蛋白C系統(tǒng)異常：遺傳性蛋白C系統(tǒng)由蛋白C（PC)、蛋白S（PS)、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomdorlin,TM)及活性蛋白C抑制物（APC1)組成，它們之間的關(guān)系見圖4-19。活化的蛋白C有抑制Va、Ⅻa及促進(jìn)纖維蛋白溶解的作用。蛋白C系統(tǒng)缺乏癥有3種：
圖4-19 蛋白C、蛋白S及活性蛋白C抑制物的相互關(guān)系
1)蛋白C缺乏癥：主要癥狀是靜脈血栓形成，常見于深部靜脈。本病發(fā)生率估計(jì)為1：16000，呈常染色體顯性（或不完全顯性)遺傳，純合子嚴(yán)重，表現(xiàn)為出血性皮膚壞死、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC)和血栓。雜合子多數(shù)在青壯年發(fā)病。蛋白C基因定位2號染色體，基因長12kb，由8個外顯子組成，已鑒定出若干種缺失型及點(diǎn)突變病例，也有涉及mRAN加工缺陷者。
2)蛋白S缺乏癥：蛋白S的作用是促進(jìn)活化蛋白C（APC)結(jié)合于磷脂，加速APC滅活Va因子。本病亦屬常染色體顯性（或不完全顯性)遺傳�；蚨ㄎ辉�3號染色體，其總長度為45kb。上海也已報(bào)告2例PS缺乏癥。
3)先天性活化蛋白C抑制缺乏癥（congenital deficiency of activated protein Cinhibitor)。
其它還有遺傳性纖溶系統(tǒng)異常，包括①先天性異常纖溶酶原血癥；②先天性纖溶酶原激活物釋放異常；③遺傳性纖溶酶原激活抑制物增多癥；④血塊異常所致先天性纖溶減弱等，均表現(xiàn)出高凝狀態(tài)的各種癥狀。
五、受體蛋白病
受體是存在于細(xì)胞膜上、胞質(zhì)中或核內(nèi)的一類具有特殊功能的蛋白質(zhì)。現(xiàn)已證明具有調(diào)節(jié)生理功能和特異性受體達(dá)30種以上。其中包括多肽激素受體、固醇類激素受體以及神經(jīng)遞質(zhì)、前列腺素、免疫性因子、脂蛋白等受體。由于受體的本制是蛋白質(zhì)，不言而喻，基因突變也可導(dǎo)致受體蛋白質(zhì)和量的改變。由于受體蛋白遺傳性缺陷引起的一類疾病，稱為受體�。╮eceptor diseae)。
受體病有獲得性與遺傳性之分。遺傳性受體病研究得較多的有下列4種：
1．家族性高膽固醇血癥 家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia,FH)的臨床表現(xiàn)是：出生時即存在高膽固醇血癥，增高的膽固醇主要為低密度脂蛋白膽固醇（)LDL-C)和β極低密度脂蛋白（β-LDLC)，黃色瘤(xanthoma)即增高的膽固醇在組織廣泛沉積。其最嚴(yán)重的后果是早年發(fā)生動脈粥樣硬化。純合子在5-30歲即表現(xiàn)心絞痛和心肌梗塞癥狀，可驟死。雜合子發(fā)生冠心病稍遲且發(fā)生率較低。
本病為常染色體顯性遺傳病。在人群中，雜合子發(fā)生率為1：500，雜合子臨床表現(xiàn)較輕，故屬不完全顯性遺傳，外顯率高（90%-100%)。
本病的主要病因是LDL受體（LDLR)的遺傳性缺乏。血漿中的LDL和β-VLDL與LDL受體結(jié)合后，內(nèi)吞入細(xì)胞，在溶酶體中LDL與LDLR分離，LDLR回到細(xì)胞表面重新利用，LDL則在膽固醇酯酶作用下，釋出膽固醇供細(xì)胞利用。在這一過程中，細(xì)胞表面有功能的LDLR數(shù)量決定了血漿中LDL及β-VLDL的濃度�，F(xiàn)知LDLR的編碼基因位于19p1.3-p13.3，總長度45kb，由18個外顯子組成。已發(fā)現(xiàn)FH患者有數(shù)十種突變，包括缺失型突變（主要的)、錯義突變、無義突變、移碼突變及整碼突變。表現(xiàn)為LDLR功能異常有4種類型：①細(xì)胞膜上完全無LDLR；②LDLR明顯減少；③LDLR無功能不能與LDL結(jié)合；④LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)吞，可能是由于合成受體前后有加工缺陷。
2．睪丸女性化綜合征 睪丸女性化綜合征（testicular ferminization syndrome)又稱雄性素全不敏感綜合征（complete androgen insensitivity syndrome,CAIS),為最常見男性假兩性畸形�；颊吆诵蜑�46，XY，有睪丸，能分泌雄性素，但缺乏雄性素受體，雄性素不能發(fā)生效應(yīng)（圖4-20)。
圖4-20睪丸女性化綜合征患者（核型46，XY)
