（一)微生物學的經(jīng)驗時期
公元二千多年的夏禹時代，就有儀狄作酒的記載。北魏（386～534)賈思勰《齊民要術》一書中，詳細地記載了制醋方法。我國古代人民也發(fā)現(xiàn)豆類的發(fā)酵過程，從而制成了醬。長期以來，民間常用的鹽腌、糖漬、煙熏、風干等保存食物的方法，實際上都是防止食物因微生物生長而腐爛變質(zhì)的好方法。
十一世紀時。北宋未年劉真人就有肺癆由蟲引起之說。意大利學者Fracastoro（1483～1553)認為傳染病的傳播有直接、間接和通過空氣等幾種途徑。奧地利醫(yī)師Plenciz （1705～1786)主張傳染病的病因是活的物體，每種傳染病由獨特的活的物體所引起。十八世紀清乾隆年間，我國師道南在天愚集鼠死行篇中寫道：“東死鼠，西死鼠，人見死鼠如見虎，鼠死不幾日，人死如圻堵，晝死人莫問數(shù)，日色慘淡愁云護，三人行來十步多，忽死兩人橫截路…”。生動地描述了當時鼠疫猖獗流行的可怕、凄慘狀況，同時正確地指出了鼠疫與鼠的關系。
在預防醫(yī)學方面，我國自古以來就有將水煮沸后飲用的習慣，這是預防腸道傳染病的有效方法之一。明李時珍的《本草綱目》中，亦有對病人穿過的衣服應該進行消毒的記載，指出蒸過再穿就不會傳染疾病。
古代人民早已認識到天花是一種烈性傳染病，人們一旦與患者接觸，幾乎都會遭受感染，且死亡率極高。但已患過天花康復者去護理天花病人，就不再得天花。這種免得瘟疫的現(xiàn)象，就是“免疫”一詞最早的概念。我國古代人民，在這個現(xiàn)象的啟發(fā)下，創(chuàng)用了預防天花的人痘接種法。大量古書證明，我國在明代隆慶年間（1567～1572)，人痘已經(jīng)廣泛使用，并先后傳至俄國、日本、朝鮮、土耳其、英國等國家，人痘接種是我國對預防醫(yī)學的一大貢獻。
（二)實驗微生物學時期
1.微生物的發(fā)現(xiàn)
首先看到微生物的是荷蘭人呂文虎克（Antony van Leeuwenhoek，1632～1723)。他于1676年利用自磨鏡片，創(chuàng)制了一架能放大約270倍的原始顯微鏡，正確地描述了微生物的形態(tài)有球形、桿狀、螺旋樣等，為微生物的存在提供了有力證據(jù)。
十九世紀六十年代，歐洲一些國家中占重要經(jīng)濟地位的釀酒工業(yè)和蠶絲業(yè)發(fā)生酒味變酸和蠶病危害等，促進對微生物的研究。法國科學家巴斯德（Louis Pasteur，1822～1895)首先實驗證明有機物質(zhì)的發(fā)酵與腐敗是由微生物引起，而酒類變質(zhì)正因污染了雜菌，又傳染病的流行亦是由病原微生物傳播所致。在發(fā)酵工業(yè)等生產(chǎn)過程中，只要消毒嚴密，根絕外界微生物的污染，就可防止酒類等變質(zhì)。巴斯德的研究開始了微生物的生理學時期。人們認識到不同微生物間不僅有形態(tài)學上的差異，在生理學特性上亦有所不同，進一步肯定微生物在自然界中所起的重要作用。自此，微生物學開始成為一門獨立的學科。
巴斯德為防止酒類等變質(zhì)創(chuàng)用的加溫處理法，就是至今沿用的巴氏消毒法。隨后，英國外科醫(yī)師李斯德（Joseph Lister，1827～1912)創(chuàng)用石碳酸噴灑手術室和煮沸手術用具，以防止外科手術的繼發(fā)感染，為防腐、消毒以及無菌操作打下基礎。
微生物學的另一奠基人是德國學者郭霍（Robert Koch，1843～1910)。他創(chuàng)用固體培養(yǎng)基，使有可能將細菌從環(huán)境或病人排泄物等標本中分出成為純培養(yǎng)，便于對各種細菌分別具體研究。后又創(chuàng)用了染色方法和實驗性動物感染，為發(fā)現(xiàn)各種傳染病的病原體提供有利條件。郭霍發(fā)現(xiàn)了炭疽桿菌（1877)、結核桿菌（1882)和霍亂弧菌（1883)。在他的帶動下，世界各地細菌學家相繼發(fā)現(xiàn)了許多人類和畜禽的病原性細菌，如白喉桿菌（Klebs，1883； Loeffler，1884)、肺炎球菌（Franke1，1886)、腦膜炎球菌（ｗeichselbaum，1887)、破傷風桿菌（Kitasato，1889)、鼠疫桿菌（Kitasato與Yersin，1894)等。1884年他發(fā)表了郭霍法則，認為①在同樣特殊疾病中能發(fā)現(xiàn)同一種病原菌； ②能從特殊疾病中分離出病原菌純培養(yǎng)；③這種純培養(yǎng)物接種至易感動物能引起相同的疾�。� ④能從實驗動物中重新獲得病原菌純培養(yǎng)。隨著科學的進展，發(fā)現(xiàn)此法則過于偏重病原體的致病作用，忽視了機體的防御方面。但這法則在確定某一新的病原體時，仍有其一定的指導意義。
1892年俄國學者伊凡諾夫斯基（1864、1920)發(fā)現(xiàn)患煙草花葉病的煙葉汁通過濾菌器后仍保留其感染性。1898年貝杰林克（Beijerinck，M，W，1851～1931)再次發(fā)現(xiàn)這一事實，并指出該病是一類與細菌不同的病原體所引起的，這是認識病毒的開端。1897年Loeffler和Frosch發(fā)現(xiàn)動物口蹄疫病毒。細菌病毒（噬菌體)則由Twort（1915)和d'Herelle（1917)發(fā)現(xiàn)。1935年Stanley首次得到煙草花葉病病毒的結晶，隨后Bawden等證實該結晶為核蛋白，它同生物一樣具有繁殖能力，并有傳染性和遺傳變異性。以后相繼發(fā)現(xiàn)并分離出許多人類和動、植物等病毒。
2.免疫學的興起
十八世紀末，英國醫(yī)師琴納（Edward Jenner，1749～1823)創(chuàng)制牛痘苗來預防天花，為預防醫(yī)學開辟了廣闊途徑。隨后，巴斯德研制炭疽、雞霍亂和狂犬病疫苗成功。
德國學者Behring和日本學者北里于1890年發(fā)現(xiàn)白喉抗毒素。Behring在1891年用此動物免疫血清成功地治愈一名白喉女孩，此為第一個被動免疫治療的病例。自此，引起科學家從血清中尋找殺菌物質(zhì)，導致血清學的發(fā)展。
免疫化學研究首先是從Landsteiner （1910)用偶氮蛋白人工抗原研究抗原、抗體反應特異性的化學基開始的。Tiselius和Kabat（1938)等創(chuàng)建血清蛋白電泳技術，證明抗體活性存在于血清丙種球蛋白部分，其后又建立了分離、純化抗體球蛋白的方法，對抗體的理化性質(zhì)有了進一步了解。
人們對抗感染免疫現(xiàn)象本質(zhì)的認識是從十九世紀末開始的。當時存在著兩派不同學術觀點：一派以俄國生物學家梅契尼科夫（1845～1916)為首的細胞免疫學說，另派以德國學者歐立希（Paul Ehrlich，1854～1915)為代表的體液免疫學說。兩派長期爭論。不久，Wright在血清中發(fā)現(xiàn)了調(diào)理素，并證明吞噬細胞的作用在體液因素參與下可大為增強，兩種免疫因素是相輔相成的。從而統(tǒng)一了兩學說間的矛盾，使人們對免疫機理有較全面的認識。
關于抗體生成的理論，1897年Ehrlich提出側(cè)鏈學說，是受體學說的首創(chuàng)者。在本世紀三十年代，Haurowitz等和Pauling等先后提出直接和間接模板學說，這一學派片面地強調(diào)了抗原對機體免疫反應的作用，忽視了機體免疫反應的生物學過程。
1902年Portier和Richet用�？航o狗二次注射不僅未見有保護作用，反而出現(xiàn)急性休克死亡，稱為過敏反應。Arthus(1903)反復注射異種血清于兔皮下，可引起局部組織壞死，稱為Arthus現(xiàn)象。Pirquet(1906)總結上述現(xiàn)象，提出了變態(tài)反應的概念。
3.化學治療劑和抗生素的發(fā)明
首先合成化學治療劑的是歐立希，他在1910年合成了治療梅毒的砷凡納明（606)，后又合成新砷凡納明（914)，開創(chuàng)了微生物性疾病化學治療時期。1935年Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息（prontosil)可以治療病原性球菌感染后，一系列磺胺藥相繼合成，在治療傳染性疾病中廣泛應用。
1929年F1eming發(fā)現(xiàn)青霉菌產(chǎn)生的青霉素能抑制葡萄球菌等生長。直到1940年，F(xiàn)lorey等將青霉菌培養(yǎng)液加以提純，才獲得青霉素純品。由于發(fā)現(xiàn)了青霉素，鼓舞了微生物學們尋找抗生素的熱潮，因而鏈霉素、氯霉素、金霉素，土霉素、四環(huán)素、紅霉素、卡那霉素等新抗生素不斷發(fā)現(xiàn)。
其他的抗菌藥物尚有呋喃類和異煙肼等。
（三)現(xiàn)代微生物學時期
近幾十年來，隨著化學、物理學、生物化學、遺傳學、細胞生物學、分子生物學等學科的發(fā)展，以及電子顯微鏡、組織化學、細胞培養(yǎng)、免疫熒光、免疫酶、同位素標記、電子計算機、質(zhì)譜儀等新技術的應用，微生物學得到迅速的進展。例如使細菌細胞與病毒形態(tài)結構的研究提高到亞微結構水平，對結構與功能及其同生命活動的規(guī)律加深了理解；對細菌內(nèi)、外毒素的性質(zhì)及其作用機理得到進一步的闡明。在分離培養(yǎng)技術上亦有顯著的改進，1976年在美國費城一次退伍軍人軍團會議時發(fā)生肺炎流行，次年就分離出軍團菌；同樣，從病人標本中分出彎曲菌或類桿菌的陽性率也大為提高。在病毒方面，近年來在非洲發(fā)現(xiàn)了幾種病死率很高的烈性傳染病，如拉沙熱、綠猴病或馬爾堡病毒癥和埃波拉病，這些病毒性疾病均能通過呼吸道、皮膚傷口或粘膜等途徑感染。拉沙熱還可能通過腸道感染。
1967～1971年美國植物病毒學家Diener等在試圖分離馬鈴薯紡錘形塊莖病（多年來認為是一種病毒性疾病)的病毒時，發(fā)現(xiàn)其病原體不是病毒，而是一種不具有蛋白質(zhì)的RNA，分子量約100000。Dieher稱這類不足以編碼蛋白質(zhì)的小分子量致病因子為類病毒（Viroids)。以后學者們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)菊花矮小類病毒（Chrysanthemum stunt viroid，CSV)、黃瓜白果類病毒（Cucumber pale fruit viroid，CPFV)等。迄今為止，類病毒只在高等植物中發(fā)現(xiàn)，但人們推測在人類和動物中亦可能存在。例如羊癢病（scrapie)、人的C一J�。–reutzfeidt一Jakob disease)、Kuru病等可能由類病毒引起。因這些造成持續(xù)性感染的病因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都具有潛伏期長、病原體極小、在電鏡下找到病毒樣顆粒等性質(zhì)，與植物中已發(fā)現(xiàn)的類病毒有相似之處。
近年來，由于分子遺傳學的深入研究，已能將一種生物體基因的DNA片段移植到細菌等中去，這種基因能隨菌的分裂而傳代。1977年美國采用遺傳工程技術，將人工合成的動物下丘腦生長激素釋放抑制因子（somatostatin，SOM)基因，通過質(zhì)粒為載體轉(zhuǎn)移至大腸桿菌，這個基因已能在大腸桿菌中表達。原需要50萬頭綿羊的腦組織提出的5毫克SOM，用遺傳工程工藝只需從10升培養(yǎng)液（含100克細菌)就能提取得同樣量的產(chǎn)品。這為今后制備胰島素、干擾素、疫苗、免疫球蛋白、抗生素等生物制劑開創(chuàng)新的途徑。
自1957年澳大利亞生物學家Burnet根據(jù)前人工作和他自己的研究提出著名的“細胞系選擇學說”，使免疫學進入了生物醫(yī)學新領域，其范疇涉及細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學等生物學的許多方面和臨床醫(yī)學各科，遠遠超越了抗傳染免疫的傳統(tǒng)概念，已獨立成為生物學和醫(yī)學中極為重要的基礎學科之一。
二十多年來，在免疫學的理論、技術和應用方面都有大量成果。例如，現(xiàn)今已了解到人體內(nèi)有一個完整的免疫系統(tǒng)；淋巴細胞并非終未細胞，而是構成特異性細胞免疫和體液免疫的主要細胞；淋巴細胞可分為若干亞群，相互間起著協(xié)同、制約等復雜的免疫功能；巨噬細胞有多種的重要免疫功能；免疫球蛋白抗體分子的結構、理化性質(zhì)及生物學功能均已基本闡明。近來尤因免疫遺傳和免疫調(diào)節(jié)等方面研究的不斷深入，技術上又有雜交瘤產(chǎn)生單克隆抗體的成功和多種免疫細胞系的建立等，對現(xiàn)代免疫學的發(fā)展起著很大的推動作用。在應用免疫方面，1979年10月26日世界衛(wèi)生組織宣布全世界已經(jīng)消滅天花，這是抗感染免疫的一項劃時代的勝利，并為今后消滅更多的流行病樹立信心。
辛亥革命后，我國僅有少數(shù)學者從事微生物學的研究，在若干問題上也有一些零星的成就。例如發(fā)現(xiàn)旱獺為鼠疫的宿主；首先應用雞胚培養(yǎng)立克次體等。新中國成立后，較快地消滅了天花、鼠疫等烈性傳染病；白喉、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、結核、新生兒破傷風等得到了控制；防治傳染病的生物制品，無論是品種、數(shù)量和質(zhì)量，都有迅速發(fā)展。我國學者湯飛凡等首先成功地分離培養(yǎng)出沙眼衣原體；較早發(fā)現(xiàn)亞洲甲型流感病毒，對流行性乙型腦炎病毒的生物學特性、免疫性、流行規(guī)律等的研究，也有一定的成果。1959年分離出麻疹病毒，成功地制成減毒活苗。1972～1973年分離出流行性出血性角結膜炎的病原體，并證明是一種微小RNA病毒，屬腸道病毒70型。全國范圍內(nèi)開展了中醫(yī)中藥研究，發(fā)現(xiàn)多種中草藥對防治一些傳染病有一定療效。慢性氣管炎病因、乙型肝炎免疫機理，以及腫瘤免疫、移植免疫等方面的科研，還有新抗生素生產(chǎn)等均取得一定成績。
醫(yī)學微生物學今后要加強對病原微生物的生物學特性和致病性研究，建立早期、快速、敏感的診斷方法；研制新疫苗和改進原有疫苗，以提高防治效果。要加強抗傳染免疫的研究，尋找能調(diào)動和提高機體防御機能的非特異性和特異性物質(zhì)，要加強遺傳工程學的研究，除制備醫(yī)學中供診、防、治以及研究的制劑外，并能對一些與微生物感染有關的遺傳性疾病采取基因療法，以徹底治愈這類病癥。要繼續(xù)加強同遺傳學、生物化學、分子生物學、組織學、病理學等學科的聯(lián)系和協(xié)作，應用同位素、組織化學、組織培養(yǎng)、免疫熒光、免疫酶、電鏡、電子計算機、單克隆抗體等新技術，加速醫(yī)學微生物學的發(fā)展。
