巨幼細(xì)胞性貧血

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　　巨幼細(xì)胞性貧血（megaloblaｓtic anemia)是由于脫氧核糖核酸（DNA)合成障礙所引起的一組貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B₁₂或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點(diǎn)是呈大紅細(xì)胞性貧血，骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞系列，并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見于粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞系列，甚至某些增殖性體細(xì)胞。該巨幼紅細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細(xì)胞生成。約95％的病例系因葉酸或（和)維生素B₁₂缺乏引起的營養(yǎng)性貧血，其早期階段，單純表現(xiàn)為葉酸或維生素B₁₂缺乏者臨床上并不少見。營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血具有地區(qū)性，我國以山西和陜西省等西北地區(qū)較多見，患病率可達(dá)5.3％；惡性貧血在我國則罕見。

【診斷】　返回

　　（一)確定巨幼細(xì)胞性貧血主要依據(jù)血細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。周圍血象最突出表現(xiàn)為大卵圓形紅細(xì)胞增多和中性粒細(xì)胞核分葉過多。MCV常大于100μM³，MCH常大于32pg。中性粒細(xì)胞核分葉過多具有特征性，當(dāng)血中5葉以上的中性粒細(xì)胞超過3％，或找到6葉以上的中性粒細(xì)胞，或計(jì)算100個(gè)中性粒細(xì)胞的核葉平均數(shù)超過3.5，或5葉以上和4葉以下中性粒細(xì)胞的比率超過0.17，均具有診斷價(jià)值。重癥病例常呈全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。骨髓呈增生象，巨幼紅細(xì)胞系列占骨髓細(xì)胞總數(shù)的30％～50％，其中巨原紅及巨早幼紅細(xì)胞可達(dá)半數(shù)以上，需注意在維生素B₁₂或葉酸治療開始6～24小時(shí)后即可找不到典型巨幼紅細(xì)胞。中性粒細(xì)胞分葉過多要早于巨幼紅細(xì)胞出現(xiàn)，粒系巨型變在治療后恢復(fù)要遲于巨幼紅細(xì)胞。巨幼紅細(xì)胞糖原染色陰性。

　�。ǘ�)確定維生素B₁₂或葉酸缺乏可用下列檢查：

　　1.確定維生素B₁₂缺乏可用下列檢查

　　（1)血清維生素B₁₂測定：常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特異度均高于前者，且測定方便。正常值為200～900pg/ml，低于100pg/ml診斷為缺乏。

　�。�2)尿甲基丙二酸測定：維生素B₁₂缺乏使甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/pharm/2009/20090113060139_95542.shtml" target="_blank">琥珀酰CoA受阻，使體內(nèi)甲基丙二酸量增多并從尿中大量排出。正常人尿中僅排出微量（0～3.5Mg/24H)。

　　（3)維生素B₁₂吸收試驗(yàn)（Schilling試驗(yàn))：空腹口服57鉆標(biāo)記的維生素B₁₂0.5μg，2小時(shí)后肌注未標(biāo)記的維生素B₁₂1Mg，收集24小時(shí)尿測定排出的放射性。正常人應(yīng)超過7％，低于7％表示維生素B₁₂吸收不良，惡性貧血常在4％以下。如吸收不良，間隔5天重復(fù)上述試驗(yàn)，且同時(shí)口服60mg內(nèi)因子，如排泄轉(zhuǎn)為正常，則證實(shí)為內(nèi)因子缺乏，否則為腸道吸收不良。如給病人服用抗生素后吸收有改善，提示腸菌過度繁殖與宿主競爭維生素B₁₂所致。

　　2.確定葉酸缺乏可用下列檢查

　�。�1)血清及紅細(xì)胞葉酸測定：可用微生物法和放射免疫法測定。正常血清葉酸濃度為6～20ng／ml，葉酸缺乏者常低于4ng／ml；正常紅細(xì)胞葉酸濃度為150～600ng／ml，低于100ng／ml表示缺乏。紅細(xì)胞葉酸可反映體內(nèi)貯存情況，血清葉酸易受葉酸攝入量的影響，因此前者診斷價(jià)值較大。

　�。�2)尿亞胺甲酰谷氨酸（FIGlu)：排泄試驗(yàn)給患者口服組氨酸15～20g，收集24小時(shí)尿測定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量為9mg/24H以下。葉酸缺乏時(shí)，組氨酸的中間代謝產(chǎn)物PIGlu轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼岚l(fā)生障礙，大量FIGlu在體內(nèi)堆積隨尿排出。

　　3.有助于區(qū)別葉酸或維生素B₁₂缺乏的其他檢查

　�。�1)脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗(yàn)：取骨髓細(xì)胞或經(jīng)植物血凝素激活的淋巴細(xì)胞加脫氧尿嘧啶核苷孵育后再加入³H標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷，一定時(shí)間后測定摻入細(xì)胞核中DNA的³H量。正常骨髓細(xì)胞或激活淋巴細(xì)胞能利用脫氧尿嘧啶核苷合成DNA，³H標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷摻入量就少（小于正常對照的12％)。當(dāng)葉酸或（及)維生素B₁₂缺乏時(shí)，脫氧尿嘧啶核苷利用障礙，³H-胸腺嘧啶核苷摻入量增多。如事先加入葉酸或維生素B₁₂來糾正其抑制率的減弱，則有助于區(qū)別葉酸或維生素B₁₂缺乏。

　�。�2)診斷性治療：試用生理劑量的葉酸（0.2mg/d)或維生素B₁₂（1μg/d)治療10天，觀察用藥后患者是否有臨床癥狀改善，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，巨幼紅細(xì)胞形態(tài)迅速好轉(zhuǎn)以及血紅蛋白上升，從而達(dá)到診斷目的。由于應(yīng)用生理劑量故有助于鑒別葉酸或維生素B₁₂缺乏。

　�。ㄈ�)營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血是一個(gè)逐漸發(fā)展過程，經(jīng)歷葉酸或維生素B₁₂儲備減少、代謝異常，最后才引起缺乏性貧血。了解其發(fā)展順序有助于正確理解各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果。如葉酸缺乏在第2～3周：血清葉酸水平降低；第6～8周：中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)分葉過多；第13～14周FIGlU排泄試驗(yàn)陽性；第17周：紅細(xì)胞葉酸水平降低；第18周：紅細(xì)胞呈大卵圓形；第19周：骨髓細(xì)胞呈現(xiàn)巨型變；第20周：出現(xiàn)貧血。

　�。ㄋ�)巨幼細(xì)胞性貧血如合并缺鐵性貧血，其紅系的巨型改變可被掩蓋而不典型，周圍血液可見兩種類型紅細(xì)胞，有稱為“二形性貧血”，但該時(shí)粒系的巨型改變則不易被掩蓋，可資鑒別。巨幼細(xì)胞性貧血時(shí)，血清鐵、運(yùn)鐵蛋白飽和度、血清和紅細(xì)胞堿性鐵蛋白均增高，如降低則表示有缺鐵。

【治療措施】　返回

　�。ㄒ�)補(bǔ)充治療 根據(jù)缺啥補(bǔ)啥的原則，應(yīng)補(bǔ)充足量直到補(bǔ)足應(yīng)有的貯存量。維生素B₁₂缺乏可應(yīng)用肌肉注射維生素B₁₂，每天100μg，連續(xù)2周，以后改為每周2次，共4周或直到血紅蛋白恢復(fù)正常，即初6周的治療，維生素B₁₂總量應(yīng)在2000μg以上。以后改為維持量，每月100μg，也可每2～4月給予1mg，但以每月給予一次維持量復(fù)發(fā)機(jī)會少。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者維生素B₁₂劑量應(yīng)稍大，且維持治療宜2周一次，凡神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)超過1年者難以恢復(fù)。凡惡性貧血、胃切除者、Imerslund綜合征及先天性內(nèi)因子缺陷者需終身維持治療。維生素B₁₂缺乏單用葉酸治療是禁忌的，因會加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害。葉酸缺乏者可口服葉酸，每日3次，每次5mg，對腸道吸收不良者也可肌內(nèi)注射甲酰四氫葉酸鈣3～6mg/D，直至貧血和病因被糾正。如不能明確是哪一種缺乏，也可以維生素B₁₂和葉酸聯(lián)合應(yīng)用。也有認(rèn)為對營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血，兩者合用比單用葉酸效果為佳。補(bǔ)充治療開始后一周網(wǎng)織紅細(xì)胞升高達(dá)到高峰，2周內(nèi)白細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，約4～6周貧血被糾正�！�

　�。ǘ�)其他輔助治療 上述治療后如貧血改善不滿意，要注意有否合并缺鐵，重癥病例因大量紅細(xì)胞新生，也可出現(xiàn)相對性缺鐵，都要及時(shí)補(bǔ)充鐵劑。嚴(yán)重病例補(bǔ)充治療后，血鉀可突然降低，要及時(shí)補(bǔ)鉀，尤對老年患者及原有心血管病者。營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血可同時(shí)補(bǔ)充維生素C、B₁和B₆。

　�。ㄈ�)病因治療 應(yīng)積極去除病因，治療原發(fā)疾患。

【病因?qū)W】　返回

　�。ㄒ�)維生素B₁₂缺乏癥

　　1.攝入不足，需要量增加 單純攝入不足引起者甚罕見，僅見長期嚴(yán)格素食者。需要量增加見于妊娠、嬰幼兒、溶血性貧血、感染、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及惡性腫瘤等。

　　2.吸收障礙 系維生素B₁₂缺乏癥的主要原因。有：①缺乏內(nèi)因子。見于惡性貧血，存在內(nèi)因子的抗體：阻斷抗體和結(jié)合抗體，前者阻止維生素B₁₂與內(nèi)因子結(jié)合，后者能和內(nèi)因子-維生素B₁₂復(fù)合體或單獨(dú)與內(nèi)因子結(jié)合，以阻止維生素B₁₂吸收。內(nèi)因子缺乏也見于胃全部或大部切除及胃粘膜腐蝕性破壞，胃全切除術(shù)后發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血時(shí)間平均為5年，約30％～40％的次全胃切除者有維生素B₁₂吸收不良。罕見病例有分泌無活力的內(nèi)因子。②小腸疾病，如小腸吸收不良征群、口炎性腹瀉、節(jié)段性回腸炎、回腸切除后、小腸淋巴瘤及硬皮病等。小腸病變常同時(shí)有葉酸和鐵的吸收減少。此外，尚有罕見的家族性選擇性吸收不良癥（Imerslund綜合征)。③某些藥物，如對氨柳酸鈉、新霉素、苯妥英等，影響小腸內(nèi)維生素B₁₂的吸收。④闊節(jié)裂頭絳蟲寄生在較高小腸部位，手術(shù)盲袋形成及回腸憩室炎因其中細(xì)菌繁殖，都可奪取食物中維生素B₁₂，引起吸收減少。⑤胃泌素瘤和慢性胰腺炎可引起維生素B₁₂吸收障礙，系由于維生素B₁₂和R結(jié)合蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)變?yōu)楹蛢?nèi)因子結(jié)合發(fā)生障礙。

　　3.利用障礙 如TCⅡ缺乏或存在異常的維生素B₁₂結(jié)合蛋白及應(yīng)用一氧化氮，均可影響維生素B₁₂轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。

　　（二)葉酸缺乏癥

　　1.攝入不足，需要量增加 見于嬰兒、兒童及婦女妊娠期。營養(yǎng)不良性主要由于新鮮蔬菜及動(dòng)物蛋白質(zhì)攝入不足所致。需要量增加尚見于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及剝脫性皮炎等。慢性酒精性肝硬化，葉酸攝入和貯存都減少，酗酒使葉酸攝入減少。

　　2.腸道吸收不良 如小腸吸收不良綜合征、熱帶口炎性腹瀉、短腸綜合征、小腸疾病及某些藥物作用（抗癲癇藥如苯妥英、撲米酮等，及口服避孕藥等)。

　　3.利用障礙 葉酸對抗物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶都是二氫葉酸還原酶的抑制劑，導(dǎo)致葉酸利用障礙。

　　4.丟失過多 如從血液透析過程丟失。

　�。ㄈ�)維生素B₁₂或葉酸治療無效的DNA合成障礙

　　包括許多抗代謝藥如6-巰嘌呤、氟尿嘧啶、羥基脲及阿糖胞苷等的治療；某些遺傳性疾病如乳清酸尿癥、Lesch-Nyhan綜合征、亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶或N⁵-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)移酶的缺乏；尚有維生素B₆反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血和維生素B₁反應(yīng)性巨幼細(xì)胞性貧血。

【發(fā)病機(jī)理】　返回

　　〔維生素 B₁₂和葉酸代謝〕

　�。ㄒ�)維生素B₁₂代謝 維生素B₁₂為含鈷的維生素，化學(xué)名鈷胺（cobalamin)，僅由某些微生物所合成，人體所需的維生素B₁₂主要從動(dòng)物性食物，如肉類、肝、魚、蛋和乳制品等中攝取。成人每天需要量約2.5μg，一般飲食中的供給量已遠(yuǎn)超過需要量。正常成人體內(nèi)含維生素B₁₂總量約為2～5mg，其中約2mg貯存在肝內(nèi)，因此單純因食物中含量不足而導(dǎo)致缺乏者極為罕見。

　　具有代謝活性的鈷胺有兩種：甲基鉆胺和腺甙鉆胺。藥用維生素B₁₂系氰鉆胺，它必需在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问讲拍鼙唤M織所利用。甲基鈷胺系蛋氨酸合成酶的輔酶，蛋氨酸系體內(nèi)合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，且S-腺甙蛋氨酸又是體內(nèi)許多重要酶反應(yīng)的甲基提供者。腺甙鉆胺是L-甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，促使L-甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A（圖1)。

圖1　維生素B₁₂的生化作用及其和葉酸代謝關(guān)系

　　 食物中的維生素B₁₂游離后，和胃液中的R結(jié)合蛋白形成穩(wěn)定的復(fù)合物，當(dāng)后者進(jìn)入十二指腸又被消化，維生素B₁₂游離后和內(nèi)因子相結(jié)合。內(nèi)因子是種糖蛋白，分子量50，000，由胃壁細(xì)胞所分泌，與鹽酸分泌量成正比。維生素B₁₂-內(nèi)因子復(fù)合物可防止蛋白酶的消化而進(jìn)入遠(yuǎn)端回腸，和回腸絨毛刷狀緣的粘膜受體結(jié)合，結(jié)合后的復(fù)合物被攝取進(jìn)入回腸粘膜細(xì)胞；內(nèi)因子被破壞，維生素B₁₂和另一種運(yùn)載蛋白--運(yùn)鈷胺蛋白Ⅱ相結(jié)合。維生素B₁₂運(yùn)鈷蛋白Ⅱ復(fù)合體被分泌入血液循環(huán)，即可被肝、骨髓和其他組織細(xì)胞所攝�。▓D2)。雖然從腸道吸收的維生素B₁₂均和運(yùn)鈷胺蛋白Ⅱ相結(jié)合，但實(shí)際上循環(huán)的維生素B₁₂大多數(shù)系和運(yùn)鈷胺蛋白Ｉ結(jié)合，后者是一種和胃R結(jié)合蛋白較類似的糖蛋白，部分由白細(xì)胞分泌。這是由于和運(yùn)鉆胺蛋白Ⅱ相結(jié)合的維生素B₁₂在血中清除極快，而和運(yùn)鉆胺蛋白Ｉ結(jié)合的維生素B₁₂則須要數(shù)天才能清除。

圖2　維生素B₁₂的吸收圖解
Cb1鈷胺　1F內(nèi)因素　R結(jié)合蛋白　TCⅡ運(yùn)鈷胺蛋白Ⅱ

　　 （二)葉酸代謝 葉酸是一種水溶性B族維生素，化學(xué)名蝶酰谷氨酸（pteroylglutAmicacid)。葉酸在新鮮綠葉蔬菜中含量最多，肝、腎、酵母和蘑菇中也較多。食物烹調(diào)、腌制及儲存過久等均可被破壞，尤其是加水煮沸，損失量尤大。食物中的葉酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要經(jīng)過膽汁和小腸中的γ-谷氨基羧肽酶（γ-glutamyl carboxypeptidase)水解成蝶酰單谷氨酸和二谷氨酸始能吸收，吸收部位主要在近端空腸。吸收的葉酸，以N⁵-甲基四氫葉酸的形式存在于血中，和白蛋白疏松結(jié)合運(yùn)輸，通過葉酸受體被攝取進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在維生素B₁₂依賴的蛋氨酸合成酶作用下形成四氫葉酸而發(fā)揮作用（圖3)；亦可再度成為多谷氨酸鹽儲存，后者可避免葉酸逸出細(xì)胞外。成人每日需葉酸50～200μg，儲存于肝細(xì)胞內(nèi)，儲存量僅5～10Mg，因此營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血主要由葉酸缺乏引起。

圖3　葉酸代謝圖解

　　四氫葉酸是體內(nèi)轉(zhuǎn)移“一碳基團(tuán)”，包括甲基（-CH₃)、甲�；�（-CHO)、甲烯基（-CH₂)、次甲基（-CH)及羥甲基（-CH₂OH)等的過程中起輔酶作用。絲氨酸是一碳基團(tuán)的來源，它和四氫葉酸作用形成N^5.10-甲烯基四氫葉酸和甘氨酸；另一來源系在組氨酸分解代謝中的亞氨甲酰谷氨酸和四氫葉酸作用生成N⁵-亞氨甲酰四氫葉酸和谷氨酸。這些輔酶型葉酸攜帶各種一碳基團(tuán)從而參與體內(nèi)一些重要生化反應(yīng)：如參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的合成，尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP)和N^5.10-甲烯基四氫葉酸形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP)和二氫葉酸。dTMP是合成DNA重要原料：①參與嘌呤環(huán)中碳2及8的合成；②參與蛋氨酸的合成，系將N⁵甲基四氫葉酸的甲基轉(zhuǎn)移到同型半胱氨酸，形成蛋氨酸（圖1)。

　　 　維生素B₁₂和葉酸是細(xì)胞合成DNA過程中的重要輔酶，維生素B₁₂和葉酸缺乏，導(dǎo)致DNA合成障礙。維生素B₁₂缺乏導(dǎo)致DNA合成障礙是通過葉酸代謝障礙引起的（圖1)，維生素B₁₂缺乏，細(xì)胞內(nèi)N⁵甲基四氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成其他形式的活性四氫葉酸，并且不能轉(zhuǎn)變?yōu)榫酆闲问降娜~酸以保持細(xì)胞內(nèi)足夠的葉酸濃度。維生素B₁₂和葉酸缺乏，胸腺嘧啶核苷酸減少，DNA合成速度減慢，而細(xì)胞內(nèi)尿嘧啶脫氧核苷酸（dUMP)和脫氧三磷酸尿苷（DUTP)增多。胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸（dTTP)減少，使尿嘧啶摻合入DNA，使DNA呈片段狀，DNA復(fù)制減慢，核分裂時(shí)間延長（S期和G₁期延長)，故細(xì)胞核比正常大，核染質(zhì)呈疏松點(diǎn)網(wǎng)狀，缺乏濃集現(xiàn)象，而胞質(zhì)內(nèi)RNA及蛋白質(zhì)合成并無明顯障礙。隨著核分裂延遲和合成量增多，形成胞體巨大，核漿發(fā)育不同步，核染質(zhì)疏松，所謂“老漿幼核”改變的巨型血細(xì)胞。

【病理改變】　返回

　　巨型改變以幼紅細(xì)胞系列最顯著，具特征性，稱巨幼紅細(xì)胞系列。巨幼紅細(xì)胞形態(tài)巨大，核染質(zhì)疏松，呈點(diǎn)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。巨原紅細(xì)胞核仁大而藍(lán)，巨晚幼紅細(xì)胞核染質(zhì)濃集差，核常靠邊緣可呈分葉狀，漿內(nèi)充滿血紅蛋白。成熟紅細(xì)胞巨大而厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區(qū)，并伴大小不等、嗜多色性或含有嗜堿性點(diǎn)彩、卡波氏環(huán)或豪-膠小體等。

　　巨型改變也見于粒和巨核細(xì)胞系列，尤以晚幼粒細(xì)胞為突出。晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞形態(tài)巨大，核形腫大，畸形，核染質(zhì)疏松，胞質(zhì)中顆粒較粗，稱巨晚幼粒和巨桿狀核粒細(xì)胞。分葉核分葉過多，常在5葉以上，甚至達(dá)16葉，稱巨多葉核粒細(xì)胞。巨核細(xì)胞體積也增大，核分葉過多，并且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見巨大和形態(tài)不規(guī)則的血小板。

　　骨髓呈增生象，但血象為全血細(xì)胞減少，其主要病理生理改變?yōu)闊o效性紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板生成，稱為髓內(nèi)溶血。巨幼細(xì)胞和大型紅細(xì)胞的生存期均較正常為短，可出現(xiàn)血清膽紅素增高、結(jié)合珠蛋白降低、乳酸脫氫酶增高，特別是LDH₁和LDH₂（來自幼紅細(xì)胞)增高。血清溶菌酶增高反映幼粒細(xì)胞的破壞。

　　維生素B₁₂還參與神經(jīng)組織的代謝。維生素B₁₂缺乏，蛋氨酸合成減少，后者導(dǎo)致膽堿和含磷脂的膽堿合成障礙，并且由于腺甙鈷胺缺乏，導(dǎo)致大量甲基丙二酰輔酶A及其前身丙酰輔酶A的堆積。合成異常脂肪酸進(jìn)入神經(jīng)脂質(zhì)，從而導(dǎo)致脫髓鞘病變，軸突變性，最后可導(dǎo)致神經(jīng)原細(xì)胞死亡。神經(jīng)系統(tǒng)可累及周圍神經(jīng)、脊髓后側(cè)索及大腦。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　維生素B₁₂和葉酸缺乏的臨床表現(xiàn)基本相似，都可引起巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞和血小板減少，以及消化道癥狀如食欲減退、腹脹、腹瀉及舌炎等，以舌炎最為突出，舌質(zhì)紅、舌乳頭萎縮、表面光滑，俗稱“牛肉舌”，伴疼痛。維生素B₁₂缺乏時(shí)常伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如乏力、手足麻木、感覺障礙、行走困難等周圍神經(jīng)炎、亞急性或慢性脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性，后者多見于惡性貧血，小兒和老年患者常出現(xiàn)精神癥狀，如無欲、嗜睡或精神錯(cuò)亂。葉酸缺乏可引起情感改變，補(bǔ)充葉酸即可消失。維生素B₁₂缺乏尚可影響中性粒細(xì)胞功能。主要臨床類型有：

　　　 （一)營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血 以葉酸缺乏為主，我國以西北地區(qū)較多見，主要見于山西、陜西、河南諸省，常有營養(yǎng)缺乏病史，新鮮蔬菜攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調(diào)習(xí)慣不良，因此常伴有復(fù)合性營養(yǎng)不良表現(xiàn)，如缺鐵、缺乏維生素B₁、B₂、C及蛋白質(zhì)。本病好發(fā)于妊娠期和嬰兒期。1／3妊娠婦女有葉酸缺乏，妊娠期營養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞性貧血常發(fā)生于妊娠中末期和產(chǎn)后，感染、飲酒、妊娠高血壓綜合征以及合并溶血、缺鐵及分娩時(shí)出血過多均可誘發(fā)本病。嬰兒期營養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞貧血好發(fā)于6個(gè)月到2歲的嬰幼兒，尤其應(yīng)用山羊乳及煮沸后的牛奶喂養(yǎng)者，母親有營養(yǎng)不良、患兒并發(fā)感染及維生素C缺乏易發(fā)生本病，維生素C有保護(hù)葉酸免受破壞的作用。

　　�。ǘ�)惡性貧血 系原因不明的胃粘膜萎縮導(dǎo)致內(nèi)因子分泌障礙，維生素B₁₂缺乏。好發(fā)于北歐斯堪的納維亞人。多數(shù)病例發(fā)生在40歲以上，發(fā)病率隨年齡而增高，但也有少數(shù)幼年型惡性貧血，后者可能和內(nèi)因子先天性缺乏或異常及回腸粘膜受體缺陷有關(guān)。惡性貧血的發(fā)病可能和自身免疫有關(guān)，90％左右病人血清中有壁細(xì)胞抗體，60％病人血清及胃液中找到內(nèi)因子抗體，有的可找到甲狀腺抗體，惡性貧血可見于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，胃鏡檢查可見胃粘膜顯著萎縮，有大量淋巴、漿細(xì)胞的炎性浸潤。本病和遺傳也有一定關(guān)系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性和周圍神經(jīng)病變發(fā)生于70％～95％的病例，也可先于貧血出現(xiàn)。胃酸缺乏顯著，注射組胺后仍無游離酸。

　�。ㄈ�)藥物性巨幼細(xì)胞性貧血 這組藥物包括前述干擾葉酸或維生素B₁₂吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細(xì)胞性貧血可分二大組：一組是用葉酸或維生素B₁₂治療有效者，另一組是應(yīng)用上述藥物無效者。

【預(yù)防】　返回

　　加強(qiáng)營養(yǎng)知識教育，糾正偏食習(xí)慣及不正確的烹調(diào)習(xí)慣。嬰兒應(yīng)提倡母乳喂養(yǎng)，合理喂養(yǎng)，及時(shí)添加輔食品。孕婦應(yīng)多食新鮮蔬菜和動(dòng)物蛋白質(zhì)，妊娠后期可補(bǔ)充葉酸。在營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血高發(fā)區(qū)應(yīng)積極宣傳改進(jìn)食譜。對慢性溶血性貧血或長期服用抗癲癇藥者應(yīng)給予葉酸預(yù)防性治療，全胃切除者應(yīng)每月預(yù)防性肌內(nèi)注射維生素B₁₂一次。