多發(fā)性骨髓瘤(漿細(xì)胞性骨髓瘤；骨髓瘤病)是一種進行性的腫瘤性疾病。其特征為骨髓漿細(xì)胞瘤和一株完整性的單克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白質(zhì)(游離的單克隆性κ或γ輕鏈)過度增生。
多發(fā)性骨髓瘤常伴有多發(fā)性溶骨性損害，高鈣血癥，貧血，腎臟損害，而且對細(xì)菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。發(fā)病率估計為2～3/10萬，男女比例為1.6:1，大多患者年齡＞40歲。黑人患者是白人的2倍。
病因?qū)W和發(fā)病機制
病因不明。在骨髓瘤患者培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒，這提示兩者存在一定的聯(lián)系。該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物。人類IL-6可促進骨髓瘤生長，同時刺激骨的重吸收。
此種特殊的細(xì)胞來源尚不明了。通過免疫球蛋白的基因序列和細(xì)胞表面標(biāo)志分析提示為后生發(fā)中心細(xì)胞惡性變而來。
病理學(xué)
骨盆，脊柱，肋骨，顱骨最常發(fā)生彌散性骨質(zhì)疏松或散在性溶骨性病變，這由于擴增的漿細(xì)胞腫瘤取代或惡性漿細(xì)胞分泌的碎骨細(xì)胞激活素所造成的。溶骨性病損通常是多發(fā)性的，偶爾為孤立的骨髓內(nèi)腫塊。骨外的漿細(xì)胞瘤不常見，但漿細(xì)胞浸潤可發(fā)生于任何器官，特別在上呼吸道。
大約有55%病例的漿細(xì)胞瘤產(chǎn)生IgG，稱為IgG型骨髓瘤。約有20%產(chǎn)生IgA，稱為IgA型骨髓瘤。在IgG和IgA型患者中的40%還出現(xiàn)本-周蛋白尿。15%～20%的病人可發(fā)現(xiàn)輕鏈，稱為輕鏈型骨髓瘤。其漿細(xì)胞只分泌游離的單克隆輕鏈(κ或λ本-周蛋白)，電泳中通常無血清M成分。輕鏈型患者比其他型較多見溶骨性病損，其高鈣血癥，腎功能衰竭及淀粉樣變性的發(fā)病率亦有較高的趨向。IgD型骨髓瘤約占病人的1%，血清水平常相對較低，嚴(yán)重的本-周蛋白尿則是其特點(80%～90%為λ型)。IgE型骨髓瘤只見過幾例報道。無分泌性的骨髓瘤(在血清或尿中無可識別的M成分)極少(不足1%)。
淀粉樣物沉積(參見第18節(jié))占10%，特別可能在伴有Bence Jones蛋白尿的患者發(fā)生。
癥狀和體征
持續(xù)性的無法解釋的骨骼疼痛(特別是在背部或胸廓)，腎功能衰竭，反復(fù)發(fā)生細(xì)菌性感染(特別是肺炎球菌性肺炎)是最常出現(xiàn)的癥狀。病理性骨折和椎骨壓縮常見，后者可能導(dǎo)致脊髓受壓迫和截癱。由于在腎小管廣泛管型形成，腎小管上皮細(xì)胞萎縮和間質(zhì)纖維化而發(fā)生腎衰(骨髓瘤腎病)。有些病人以貧血，伴乏力和疲勞為主，少數(shù)病人有高粘滯綜合征(見上文巨球蛋白血癥)。淋巴結(jié)和肝脾腫大不常見。
診斷
骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是，存在血清M蛋白的患者，并具有下列三項癥象中的任何一項：骨髓中漿細(xì)胞成片或成叢；溶骨性病損(排除轉(zhuǎn)移性腫瘤或肉芽腫疾病)或本-周蛋白尿＞300mg/24h。
血液檢查為正色素正細(xì)胞性貧血，外周血片中有明顯的錢串形成現(xiàn)象。白細(xì)胞與血小板計數(shù)常正常。ESR常明顯加快，有時可＞100mm/h。血尿素氮，血清肌酸和血清尿酸常增高。有些病人存在低陰離子間隙。約有10%的初診病人發(fā)生高鈣血癥。血清β2-微球蛋白常增高并與漿細(xì)胞瘤腫塊相關(guān)。
蛋白尿常有，這由于過度合成和分泌游離的單克隆輕鏈所引起的。尿的化學(xué)紙條檢查并不能可靠地檢測出本-周蛋白，熱試驗常導(dǎo)致誤診，而磺基水楊酸和甲苯磺酸則是有效的檢測試劑。顯著的白蛋白尿在骨髓瘤中罕見，其存在提示并存淀粉樣變性或輕鏈沉著性病變。
血清蛋白電泳大約有80%的病例血清蛋白電泳可顯示出一均勻的高而窄的M峰；其移動于α2到慢γ區(qū)的任何部位。其余20%的病人只合成游離的單克隆輕鏈(本-周蛋白)，其血清蛋白電泳圖顯示出低丙種球蛋白血癥而無M峰。然而幾乎所有伴輕鏈的骨髓瘤患者在濃縮尿液的蛋白質(zhì)電泳圖上均可顯示出同質(zhì)性的M峰。用單個特異性抗血清進行的免疫電泳或免疫固定法檢查，無論是在血清里還是尿里都可驗明M峰的免疫球蛋白型。
X線檢查骨X射線檢查可顯示典型的鑿孔狀溶骨性病損或彌漫性的骨質(zhì)疏松癥。成骨細(xì)胞的病損罕見，因而放射線核素骨掃描通常無助于診斷，磁共振檢查特別對早期病人預(yù)測療效是有幫助的。醫(yī)學(xué).全在.線www.med126.com
骨髓涂片和活檢常顯示成熟各期的漿細(xì)胞數(shù)量增加；罕見漿細(xì)胞數(shù)正常。漿細(xì)胞的形態(tài)與所合成的免疫球蛋白的種類無關(guān)。盡管成片和成叢的漿細(xì)胞對骨髓腫瘤有診斷價值，但骨髓瘤是一種斑塊型的病變，在早期常常只觀察到輕度的非特異性的漿細(xì)胞增多。
預(yù)后和治療
多發(fā)性骨髓瘤呈進行性，但適當(dāng)?shù)闹委熆裳娱L生存期并改善生活的質(zhì)量。約60%患者經(jīng)治療，其客觀征象有改善，有療效的病人的中位存活期為2.5～3年。預(yù)期壽命的長短與診斷時病變的范圍，支持療法是否恰當(dāng)，以及對化療的反應(yīng)有關(guān)。診斷時血清或尿中M蛋白含量高，β2微球蛋白量高，彌散性的骨病損，高鈣血癥，貧血以及腎功能衰竭都是預(yù)后不良的征兆。
保持下床活動對防止高鈣血癥和維護骨骼質(zhì)量極其重要。鎮(zhèn)痛劑以及針對有癥狀的骨損部位的局部姑息劑量放射療法(18～24cGy)可顯著減輕疼痛。然而放療有損于患者接受全身性化療藥物劑量的能力。所有患者應(yīng)接受丙氨膦酸(pamidronate)每月90mg靜脈滴注，該藥可降低骨骼并發(fā)癥和減輕骨痛及減少對鎮(zhèn)痛劑的需要，亦可能改善生存期。
充分的液體攝入是很重要的(有本-周蛋白尿的病人，在靜脈內(nèi)染料負(fù)荷前脫水，可促使急性少尿性腎功能衰竭發(fā)生)。即使長期大量本-周蛋白尿(每日10～30g甚至更多)患者，如果有充分液體供應(yīng)(每日排尿＞2000ml)，也許不大可能出現(xiàn)腎功能損害的征象。
每日口服60～80mg強的松對于控制高鈣血癥是有益的。對難治性病例使用pamidronate也有效(見上文)。盡管大多患者未必需要別嘌呤醇，然而，每日口服300mg別嘌呤醇則可控制高尿酸血癥�？股貙ψC明有細(xì)菌性感染者有指征，但不主張用于預(yù)防性治療。大多患者僅在化療致粒細(xì)胞減少期發(fā)生感染。在一些研究報告認(rèn)為預(yù)防性靜脈輸注免疫球蛋白可降低感染的危險性，然而這還是應(yīng)保留，以用于反復(fù)感染的有適應(yīng)證的病例。有癥狀性貧血者宜輸給濃縮紅細(xì)胞。重組紅細(xì)胞生成素有助于貧血的治療，特別對腎功能紊亂患者尤為如此。然而其應(yīng)限于化療未能升高Hb的患者使用。
化療 化療有效的指標(biāo)是血清或尿M蛋白降低。常規(guī)的化療很少能根治M蛋白，然而口服烷化劑(苯丙氨酸氮芥或環(huán)磷酰胺)通�？筛纳瓶陀^癥狀(可降低血清或尿M蛋白≥50%)。中位存活期可延長3～7倍。
強的松(每日1mg/kg共4天，每4～6周一次)或另一種糖皮質(zhì)類固醇應(yīng)合并苯丙氨酸氮芥或環(huán)磷酰胺使用，糖皮質(zhì)類固醇也可單用于初治的骨髓瘤。
苯丙氨酸氮芥可以間斷地給藥(每日0.25mg/kg共4天，每4～6周一次)。約給藥后2周，白細(xì)胞數(shù)達最低點，若白細(xì)胞數(shù)＞3000μl，此時劑量可能是不適當(dāng)?shù)�。間歇性給強的松(每6周用4天，每日1mg/kg)可提高苯丙氨酸氮芥的療效。環(huán)磷酰胺(每日200mg，連用5～7天，以后每日用50～100mg的維持量)顯示其作用與苯丙氨酸氮芥相同。由于使用這些制劑可引起白細(xì)胞減少和血小板減少，對于白細(xì)胞和血小板數(shù)必須密切觀察。
有少數(shù)有效的患者隨訪中發(fā)生了急非淋白血病或骨髓發(fā)育不全，這可能與致突變劑(烷化劑和放療)有關(guān)。因而必須引起注意，以保證患者接受最短期的必要的化療。維持治療并未顯示能改善生存期。
大劑量化療即應(yīng)用更強烈的多藥聯(lián)合方案，和必要的支持造血的治療。盡管在隨機研究中尚難以肯定總的生存期有多少提高，然而看來是可提高療效。有一研究報告在已接受幾個療程的常規(guī)化療的患者使用大劑量化療隨后進行自身骨髓移植可提高緩解率和生存期。
自體外周血干細(xì)胞支持治療，在很大程度上替代了需經(jīng)骨髓消除化療的骨髓移植。經(jīng)過幾個療程常規(guī)化療后，取得療效及病情穩(wěn)定的，年齡在70歲以下的患者應(yīng)考慮使用本療法。然而，治療相關(guān)死亡率是高的。
使用非化療藥物的維持治療已經(jīng)研究，如干擾素可延長緩解期，但對總生存期幾無影響。糖皮質(zhì)類固醇的療效正在評估。
