兒科主治醫(yī)師《答疑周刊》2018年度第22期刊

腎病綜合征

合并癥

由于本病的顯著病理生理改變，再兼以治療措施的影響如使用皮質(zhì)激素等；本病常發(fā)生某些合并癥，使病情進(jìn)一步復(fù)雜、加重，甚至導(dǎo)致死亡。常見者敘述如下：

1.感染 是本病中最常見的合并癥，也是本病死亡的主要原因，本病易發(fā)生感染的原因有:①體液免疫功能低下（如IgG自尿中丟失、合成減少、分解代謝增加，致血中IgG下降)；

②常有細(xì)胞免疫功能異常；③補(bǔ)體系統(tǒng)的改變，尤其是B因子自尿中丟失而影響調(diào)理功能；

④轉(zhuǎn)鐵蛋白和鋅結(jié)合蛋白自尿中丟失影響免疫調(diào)節(jié)及淋巴細(xì)胞功能改變；⑤蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良；⑥水腫致局部循環(huán)障礙，易發(fā)生皮膚感染；⑦常應(yīng)用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。

細(xì)菌性感染既往以肺炎球菌感染為多見，近年桿菌亦見增加�？砂l(fā)生于呼吸道、泌尿道、皮膚，以及腹膜�；純簩Σ《靖腥疽噍^敏感，尤其在接受皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療時，當(dāng)并發(fā)水痘、帶狀皰疹時病情常更為嚴(yán)重。

此外長期應(yīng)用皮質(zhì)激素、免疫抑制劑者還應(yīng)注意體內(nèi)結(jié)核病灶的活動或播散以及真菌感染。

2.高凝狀態(tài)及血栓、栓塞合并癥 可發(fā)生于周緣血管，腎靜脈，肺部血管。

腎病狀態(tài)時此類合并癥是由于:①肝臟合成有關(guān)凝血的物質(zhì)增加；②抗凝血酶Ⅲ自尿中丟失；③血漿纖溶酶原活性下降；④高脂血癥時血黏稠度增加，血小板聚集加強(qiáng)；⑤皮質(zhì)激素的應(yīng)用促進(jìn)高凝；⑥利尿劑的應(yīng)用，血液濃縮。

3.鈣及維生素D代謝紊亂 NS時低鈣血癥久為臨床所知。由于血白蛋白下降可致總鈣水平測定下降。近年注意到還有游離鈣之下降。此因本病有顯著的維生素D代謝改變而致。NS時血中維生素D結(jié)合蛋白（VDBP相對分子量為59000)自尿中漏出，體內(nèi)維生素D不足，影響腸鈣吸收，使血鈣下降；此外長期應(yīng)用皮質(zhì)激素（尤其是超過3個月)這些都進(jìn)一步加劇維生素D和鈣代謝紊亂。于生長迅速的小兒時期這些變化尤為顯著。故對病程長、激素耐藥、頻復(fù)發(fā)、長期應(yīng)用激素的患兒宜補(bǔ)充維生素D。

4.低血容量 部分血容量低，即使血容量不低者，也因低白蛋白血癥、血膠體滲透壓低故其循環(huán)系統(tǒng)呈一不穩(wěn)定狀態(tài)，在某些誘因下也易導(dǎo)致低血容量，表現(xiàn)為血壓偏低、姿勢性低血壓、口渴、甲床血循環(huán)差、偶出現(xiàn)低血容量休克。

5.急、慢性腎功能減退

急性腎功能減退:本病中并發(fā)急性腎功能減退，可由以下原因引起：

（1)急性間質(zhì)性腎炎:可由于合成青霉素、速尿、非固醇類消炎藥及某些中草藥引起。

（2)部分MCNS可因嚴(yán)重的腎間質(zhì)水腫和（或)大量蛋白管型阻于亨利袢導(dǎo)致近端腎小管和鮑氏囊中靜水壓力增高、腎小球有效濾過壓下降而致。

（3)原病理改變基礎(chǔ)上又附加了嚴(yán)重的腎小球病變，如原MPGN或MN者可再并發(fā)大量新月體形成。

（4)由血容量減少至腎前性氮質(zhì)血癥或合并腎靜脈血栓形成而導(dǎo)致短期內(nèi)腎功能減退。

逐步進(jìn)展的慢性腎功能減退，伴或不伴高血壓時，應(yīng)考慮為或原病變基礎(chǔ)上向或增生硬化性轉(zhuǎn)變，或合并間質(zhì)、血管病變。

診斷

凡臨床表現(xiàn)符合前述四大特點(diǎn)者，即可臨床診斷為腎病綜合征。上述四大特點(diǎn)中以大量蛋白尿和低白蛋白血癥為診斷的必需條件。再結(jié)合病史、體檢、臨床化驗(yàn)除外繼發(fā)者即診為原發(fā)腎病綜合征。

對原發(fā)腎病綜合征依第一節(jié)中“腎小球疾病的臨床分類”之標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)而區(qū)別為單純型或腎炎型；再依激素治療效應(yīng)區(qū)分為激素敏感、耐藥。

正如前述所言，腎病綜合征作為一種臨床狀態(tài)，它實(shí)際上包括了病因不同、病理改變各異的多種原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病，它們雖都具有前述四大特點(diǎn)，但其臨床過程、藥物治療效應(yīng)及預(yù)后不一，因此腎臟組織形態(tài)檢查近年已成為臨床診斷的一個重要補(bǔ)充，它對于病情的判斷、治療方案的選擇及預(yù)后判斷上都起了重要作用�，F(xiàn)就有關(guān)腎病時病理診斷中的幾個問題簡介如下：

1.小兒腎病綜合征時腎穿刺檢查的適應(yīng)證 鑒于小兒腎病綜合征中主要為微小病變引起且激素敏感，故通常于診斷后即開始激素治療而不需腎活檢，僅于激素耐藥、多次復(fù)發(fā)、激素依賴時或病程中有急劇的病情變化而懷疑有間質(zhì)腎炎、新月體形成時；或出現(xiàn)緩慢的腎功能減退時始行活檢。此外由全身疾患引起的繼發(fā)性腎�。ㄈ缋钳從I炎、紫癜腎炎)，當(dāng)需了解其組織學(xué)分型以確定治療方案時也應(yīng)行腎活組織檢查。

2.正確和全面評價病理檢查在腎病診斷中的意義 如上述病理檢查雖對腎病的診斷具有重要的意義，有時是決定性的意義，但評價其所獲結(jié)果時應(yīng)注意其局限性，現(xiàn)舉例如下：

（1)臨床表現(xiàn)和病理所見雖有一定的相關(guān)性，但臨床診斷和病理診斷不能互相取代。如單純型腎病雖多屬M(fèi)CNS，但其他病理類型也可表現(xiàn)為單純型MCNS；另一方面，MCNS雖多為激素敏感，但少數(shù)也可耐藥。

（2)鑒于活檢取材有限，故早期可被漏診。

（3)病理檢查對病因判斷雖有一定參考價值，但鑒于一種病因可致多種病變，而同一病變又可由多種不同病因引起，故病因常需結(jié)合其他檢查全面分析而定。

（4)病理改變于病程中可有所發(fā)展或轉(zhuǎn)變，故一次活檢僅能反映當(dāng)時的組織病理改變。

治療

腎病綜合征的治療從發(fā)病的角度考慮可從三個方面入手:一是直接針對其原因，這是控制疾病的根本措施，如由免疫復(fù)合物引起者應(yīng)針對其相關(guān)的抗原和機(jī)體產(chǎn)生的抗體，但由于NS發(fā)病機(jī)制并未闡明，故特異的針對病因的治療仍有困難。二是干擾發(fā)病過程中的炎癥和非炎癥介質(zhì)系統(tǒng)如針對補(bǔ)體、血小板活化因子、毒性氧自由基、血栓素等，使用其相應(yīng)的拮抗劑、抑制劑。三是對癥處理。

臨床上目前主要是以腎上腺皮質(zhì)激素為主的綜合治療。

1.腎上腺皮質(zhì)激素（以下簡稱激素) 是目前小兒原發(fā)腎病綜合征的首選藥，雖大部分患兒敏感，但部分患兒呈勤復(fù)發(fā)、依賴或抵抗。激素治療腎病的確切機(jī)制尚不十分明確，可能通過以下多個環(huán)節(jié)起作用:一是直接抗炎作用[可能是由于其直接受體效應(yīng)，或通過影響中性白細(xì)胞或（和)單核細(xì)胞及其相應(yīng)的介質(zhì)]。二是免疫調(diào)節(jié)作用，激素對機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用，但在人體一般需超常規(guī)劑量，才能出現(xiàn)此種效應(yīng)。三是利尿作用，此與其對GFR和腎小管功能的影響有關(guān)。

（1)初治:初治時的目的應(yīng)有三個方面，即盡快使腎病緩解，盡量減少其后可能的復(fù)發(fā)，盡量少不良反應(yīng)。為達(dá)上述目的，初治中強(qiáng)調(diào)早治、足量、一定的療程。

療程長短與其預(yù)后是否有關(guān)，但療程長則勢必激素顯示之副作用嚴(yán)重。我國通常采用6～9個月的方案。

臨床上初治者給予潑尼松治療，常分兩個階段:①誘導(dǎo)緩解階段:足量潑尼松1.5～2mg/（kg·d)（按身高的標(biāo)準(zhǔn)體重)最大劑量60mg/d，分次口服蛋白轉(zhuǎn)陰后鞏固2周，一般足量不少于4周，最長8周。②鞏固維持階段:以原足量兩天量的2/3量，隔日晨頓服4周，如尿蛋白持續(xù)陰性，然后每2～4周減量2.5～5mg維持；至化0.5～1mg/Kg時維持3個月，以后每2周減量2.5～5mg至停藥�？偗煶桃话銥�6～9個月。

（2)復(fù)發(fā)時的治療:文獻(xiàn)報(bào)道25%復(fù)發(fā)者有自發(fā)緩解傾向（尤當(dāng)伴感染，而后者可被控制時)。復(fù)發(fā)后應(yīng)不遲于第5天即應(yīng)開始投藥治療（而不應(yīng)待出現(xiàn)水腫)。復(fù)發(fā)病例對激素之效應(yīng)一般同初時之效應(yīng)。開始給予激素后之療程各家意見不一，有主張緩解后即可改隔日用藥，維持4周即可。對頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴者則療程應(yīng)較長，維持化0.1～0.5mg/Kg隔日用藥，甚至1年，或加用免疫抑制劑。

（3)激素耐藥者的治療:當(dāng)患兒臨床出現(xiàn)耐藥時應(yīng)首先考慮有無激素用量不足而影響其療效，其次應(yīng)考慮有無其他因素，并給予相應(yīng)處理。

對激素足量8周治療不緩解者應(yīng)盡可能行腎穿刺，依其病理形態(tài)確定下一步治療方案。即使無條件行穿刺檢查者也不宜一味延長足量分次服用激素的時間而應(yīng)逐步減量改為隔日長期用藥或（和)換用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，部分病例仍可獲最終緩解。

2.免疫抑制劑的治療 適用于激素耐藥、激素依賴以及出現(xiàn)嚴(yán)重激素不良反應(yīng)者。

（1)環(huán)磷酰胺:可延長緩解期、減少復(fù)發(fā)，對頻復(fù)發(fā)者療效優(yōu)于激素依賴者；對激素耐藥者可改善患兒對激素的效應(yīng)�？诜�劑量每天2.0～2.5mg/Kg，療程8～12周，總劑量≤200mg/Kg，一年內(nèi)一般不予以第二療程的治療。其近期毒副反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐)、肝功能損傷、脫發(fā)、骨髓抑制、出血性膀胱炎和對細(xì)菌和病毒感染的易感性，其遠(yuǎn)期不良反應(yīng)是對性腺的影響，尤其是對男性可致不育癥。近年還常采用靜脈沖擊治療，尚無統(tǒng)一方案。

（2)苯丁酸氮芥:能減少復(fù)發(fā)，多用于頻復(fù)發(fā)和依賴者，用量為每天0.15～0.2mg/kg，療程8～10周，累積量＜12mg/kg，不良反應(yīng)與環(huán)磷酰胺相似，還有報(bào)道發(fā)生白血病和實(shí)體瘤者，此外偶有發(fā)生抽搐者，故有驚厥既往史者慎用。

（3)環(huán)孢素A：一般用藥3～5mg/（kg·d)，需經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度，以調(diào)整劑量。療程一般6個月左右。最令人囑目的是腎毒性作用。急性腎毒性作用呈腎前性氮質(zhì)血癥，此為功能性可逆性改變。長期慢性腎毒性則腎有組織結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化、細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮。臨床表現(xiàn)為高血壓、高尿酸血癥、鈉潴留、高血鉀、肌酐清除率下降。除腎毒性外還可表現(xiàn)有多毛、齦增生、低血鎂、血堿磷酸酶增高。

（4)嗎替麥考酚酯（霉酚酸酯):是近年開發(fā)的一種新型免疫抑制劑，初用于器官移植，近年已擴(kuò)展至治療狼瘡腎炎、血管炎等，應(yīng)用于腎病綜合征者已見諸報(bào)道�？诜�吸收好，其劑量目前尚無規(guī)范方法，成人0.75～1.5g/d。其不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、感染、白細(xì)胞減少，偶見血尿酸增高、高血鉀、肌痛或嗜睡。

（5)雷公藤多苷:劑量每天1mg/Kg，最大量300mg/d，分3次服用，療程一般3～6個月。不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少，胃腸道反應(yīng)，皮膚色素沉著，此外還可能對性腺有一定影響，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)，男性精子活動及數(shù)量減少。

3.其他藥物治療

（1)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：鑒于此類藥物有助于緩解腎小球內(nèi)高血壓，緩解腎小球高濾過高灌注，減輕蛋白尿。有人報(bào)道用于腎病綜合征的輔助治療，可使蛋白尿有一定程度的減少。用時應(yīng)注意其毒副反應(yīng):高鉀血癥、白細(xì)胞減少、皮疹、發(fā)熱、間質(zhì)等。

（2)水腫：腎病時水腫顯著常需使用利尿劑。常用氫氯噻嗪口服，無效者則選用強(qiáng)有力的袢利尿劑如呋塞米（速尿)、利尿時應(yīng)注意失鉀及血容量改變。頑固水腫、血容量偏低者可應(yīng)用低分子右旋糖酐、多巴胺、酚妥拉明，繼之給予呋塞米治療。

（3)腎病活動伴高凝者應(yīng)給予肝素、抗血小板聚集藥治療。

（4)腎病時之高脂血癥，屬繼發(fā)之病生理改變，且腎病緩解后高脂血癥即自行恢復(fù)。但近年注意到高脂血癥對心血管及腎之不利影響，也有作者對腎病長期不能緩解而呈持續(xù)高脂血癥者除飲食控制外主張應(yīng)用降脂藥。

4.腎病時膳食中蛋白攝入量的問題 鑒于腎病時尿中長期丟失大量白蛋白，又需考慮小兒生長發(fā)育的需要，故膳食中應(yīng)有適量的蛋白補(bǔ)充。但近年注意到過高的食物蛋白攝入于腎病狀態(tài)未緩解時似無補(bǔ)于血漿白蛋白的升高，而僅是尿中排出更多蛋白，且有可能由于蛋白質(zhì)過度負(fù)荷，而造成腎小球的損傷。有些作者認(rèn)為1.5～2.0g/（Kg·d)為宜，此量可維持正氮平衡。所供蛋白質(zhì)應(yīng)以高生物價的動物蛋白（乳、魚、蛋、禽、牛肉等)為宜。