甲狀腺功能亢進(jìn)癥

【概述】　返回

　　毒性彌漫性甲狀腺腫是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)并不限于甲狀腺，而是一種多系統(tǒng)的綜合征，包括：高代謝癥群，彌漫性甲狀腺腫，眼征，皮損和甲狀腺肢端病。由于多數(shù)患者同時有高代謝癥和甲狀腺腫大，故稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，又稱Graves病。甲狀腺以外的表現(xiàn)為浸潤性內(nèi)分泌突眼可以單獨存在而不伴有高代謝癥。

【診斷】　返回

　　典型病例的診斷一般并不困難。輕癥患者，或年老和兒童病例的臨床表現(xiàn)少而不典型，診斷常須借助實驗室檢查。

　�。ㄒ�)具有診斷意義的臨床表現(xiàn)　 特別注意怕熱、多汗、激動、納亢伴消瘦、靜息時心率過速、特殊眼征、甲狀腺腫大等。如在甲狀腺上發(fā)現(xiàn)血管雜音、震顫，則更具有診斷意義。

　�。ǘ�)甲狀腺功能試驗 表現(xiàn)不典型的疑似患者，可按下列次序選作各種試驗（詳細(xì)請見實驗室檢查)，以助診斷。

　　1.血總甲狀腺素（總T₄)測定

　　2.血總T₃、總T₄。

　　3.反T₃（rT3)的測定

　　4.游離T₄（FT4)和游離T₃（FT₃)　 

　　5.甲狀腺攝¹³¹I率

　　6.T₃抑制試驗　 

　　7.促甲狀腺激素釋放激素（TRH)興奮試驗　 

　　8.TSAb或TSI　 

　　9.抗甲狀腺球蛋白抗體（TGA)和抗甲狀腺微粒體抗體（MCA)

　　　 在通常情況下，甲亢患者T₃、rT₃和T₄血濃度增高，尤其是FT₃和FT₄更為可靠，T₃的升高較T₄為明顯，因而在早期時，T₄尚未增高超過正常時，T₃和rT₃已有明確的增高。TSH低于正常僅在較靈敏的免疫放射測定中見到。甲狀腺攝¹³¹I率常用于T₃抑制試驗中。

【治療措施】　返回

　　本病病因不明，故尚無病因治療目前主要控制高代謝癥群，促進(jìn)免疫監(jiān)護(hù)的正常化。

　　一般治療

　　減除精神緊張等對本病不利的因素。治療初期，予以適當(dāng)休息和各種支持療法，補充足夠熱卡和營養(yǎng)物質(zhì)如糖、蛋白質(zhì)和各種維生素等，以糾正本病引起的消耗。

　　功能亢進(jìn)治療

　　控制甲亢癥群的基本方法為：①抗甲狀腺藥物；②放射性同位素碘；③手術(shù)。三者中以抗甲狀腺藥物療法最方便和安全，應(yīng)用最廣。中醫(yī)中藥對輕癥患者也有一定效果：碘劑僅用于危象和手術(shù)治療前準(zhǔn)備：β-受體阻滯劑主要用作輔助治療或手術(shù)前準(zhǔn)備，也有單獨用于治療要本病�，F(xiàn)將主要甲亢治療方法分述于后。

　�。ㄒ�)抗甲狀腺藥物治療　 本組藥物有多種，以硫脲類為主，其中最常用者有丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU)、甲巰咪唑（methimazol,他巴唑tapazol)和甲亢平(carbimazole)。其他如硫氰酸鹽或過氯酸鉀，因效果不及硫脲類，且可引起腎病和再生障礙性貧血，故不用于治療。鋰（lithiun)化合物雖可阻滯TSH和TRAbs對甲狀腺的作用，但可導(dǎo)致腎性尿崩癥，精神抑制等嚴(yán)重反應(yīng)而不常使用。本章主要敘述硫脲類藥物的應(yīng)用，其藥理作用在于阻抑甲狀腺內(nèi)過氧化酶系，抑制碘離子轉(zhuǎn)化為新生態(tài)碘或活性碘，從而妨礙甲狀腺激素的合成。丙基硫氧嘧啶尚有阻滯T⁴轉(zhuǎn)變?yōu)門₃以及改善免疫監(jiān)護(hù)功能，但對已合成的激素并無作用，故用藥后需經(jīng)數(shù)日方始見效。

　　1.抗甲狀腺藥物的適應(yīng)證　適用于①癥狀較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者；②20歲以下青少年及兒童，老年患者；③妊娠婦女；④甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)，又不適于放射性¹³¹碘治療者；⑤手術(shù)治療前準(zhǔn)備；⑥輔助放射性¹³¹碘治療。

　　抗甲狀腺藥物不宜于周圍血白細(xì)胞持續(xù)低于3.000/mm³，或?qū)υ撍幬镉羞^敏反應(yīng)的患者。

　　2.劑量及療程　 本病的療程有明顯的個體差異，近年來有人報道采用單劑短程治療（平均僅3～5個月)而取得和長程治療相似的效果。但長程療法（2年或以上)的效果優(yōu)于短程。長程療法應(yīng)用抗甲狀腺藥物可恢復(fù)抑制性T淋巴細(xì)胞功能，減少TSAb產(chǎn)生，而短程療法復(fù)發(fā)率較高。用藥期間大致可分三個階段。

　　⑴初治階段：丙基硫氧嘧啶或甲巰咪唑每月用量相應(yīng)為300～400mg或30～40mg，病情較重者用量更大，3次分服，每8小時服藥一次，用藥2～3周后，臨床表現(xiàn)如無改善應(yīng)增大劑量，但一般不超過每日60mg。初治階段約需1～3個月，平均每日可降低BMR約1%。服藥3個月如癥狀仍明顯，應(yīng)檢查有無干擾因素，如不規(guī)則服藥，服用碘劉、精神或感染等應(yīng)激。

　�、茰p藥階段：當(dāng)癥狀顯著減輕，體重增加，心率下降至每分鐘80～90次，T₃或T₄接近正常時，可根據(jù)病情每2～3周遞減藥量一次，每次減少5mg，在減藥過程中，應(yīng)定期隨訪臨床表現(xiàn)，基礎(chǔ)心率、體重、白細(xì)胞以及T₄和必要時測TSH。遞減劑量不宜過快，盡量保持甲狀腺功能正常和穩(wěn)定性，逐步過渡至維持階段，一般約需2～3個月。

　　⑶維持階段：每日用量為5～10mg，在停藥前可再減至2.5～5.0mg，為期約1～1.5年，在不穩(wěn)定而不愿采用其他方案者，維持階段可延至2～3年或更長。

　　在整個療程中，務(wù)求避免間斷服藥。在任何階段中，如有感染或精神因素等應(yīng)激，宜隨時酌增藥量，待穩(wěn)定后再進(jìn)行遞減。經(jīng)過上述治療，本病患者約有50%可獲痊愈。

　　3.藥物反應(yīng)　 各種抗甲狀腺藥物的毒性反應(yīng)種類和發(fā)生率基本相似。主要反應(yīng)有：

　�、虐准�(xì)胞減少：嚴(yán)重時出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，以甲基硫氧嘧啶最多，丙基硫氧嘧啶最小，常見于開始服藥2～3個月內(nèi)，但也可見于全程中的任何時間。故在初治療階段中應(yīng)每1～2周隨訪白細(xì)胞總數(shù)和分類，減藥和維持階段中可每2～4周測一次。白細(xì)胞低于4000/mm³時應(yīng)注意觀察，回升后可密切觀察下改用另一種抗甲狀腺藥物。也可暫不停藥但短期加強(qiáng)的松10mg，一日3次。突發(fā)的粒細(xì)胞缺乏癥主要是對藥物的過敏反應(yīng)，常有咽痛、發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)酸痛等表現(xiàn)，應(yīng)予以緊急處理，故在服藥期間，一旦出現(xiàn)上述癥狀，應(yīng)立即隨訪白細(xì)胞總數(shù)和分類。此外，部分患者于服藥前已有白細(xì)胞減少（低于4,000/mm³)，可在嚴(yán)密觀察下試用抗甲狀腺藥物，有時白細(xì)胞反見上升。

　�、�藥疹：多為輕型，極少出現(xiàn)嚴(yán)重的剝脫性皮炎。一般藥疹可給予抗組織胺藥物，或改用其他抗甲狀腺藥物。出現(xiàn)剝脫性皮炎趨勢時，應(yīng)立即停藥并應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等。

　　⑶其他：部分患者于服用抗甲狀腺藥物后，可出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高，一般可加用保肝藥物，并在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥，或改用另一種抗甲狀腺藥物，如出現(xiàn)黃疸，應(yīng)倍回注意。此外尚可出現(xiàn)頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛和胃腸道癥狀。

　　（二)輔助藥物治療　 抗甲狀腺藥并不能迅速控制患者的多種癥狀，尤其是交感神經(jīng)興奮性增高表現(xiàn)。故在抗甲狀腺藥物治療的頭1～2個月內(nèi)可聯(lián)合使用β-阻滯劑普萘洛爾（心得安)10～20mg，一日3次，可以改善心悸、心動過速、精神緊張、震顫、多汗等。普萘洛爾尚可抑制于甲亢危象和緊急甲狀腺手術(shù)或放射性¹³¹碘治療前的快速準(zhǔn)備，且對急慢性甲亢肌病也有一定效果，但對有支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭和分娩時禁用，對胰島素依賴性糖尿病也應(yīng)慎用。

　　在減藥期開始時可加服小劑量甲狀腺干制劑片，每日0.03～0.06g或甲狀腺素50～100μg，以穩(wěn)定下丘腦-垂體-甲狀腺軸的關(guān)系，避免甲狀腺腫和突眼加重，也有報道認(rèn)為甲狀腺激素治療，與抗甲狀腺藥物聯(lián)用或停抗甲狀腺藥物后繼續(xù)單獨用，可降低甲狀腺自身抗體和減少甲亢復(fù)發(fā)率。

　　碘化物對甲狀腺激素合成有抑制作用（WolffChaikoff效應(yīng))，參見生理節(jié)。但正常人和甲亢患者于用碘后不久即因甲狀腺對碘化物的主動轉(zhuǎn)移減弱而對磺的抑制作用出現(xiàn)脫逸現(xiàn)象，數(shù)周后臨床上也就失效。由于碘化物尚能抑制甲狀腺釋放甲狀腺激素，使甲狀腺內(nèi)激素的貯存量增多，如再使用抗甲狀腺藥物時，就會明顯延長療程，增加藥量，降低緩解率至50%。因而抗甲狀腺藥物的應(yīng)用須先于碘化物。長期使用碘劑尚可引起甲狀腺功能減退或亢進(jìn)，因此目前僅用于搶救甲亢危象或甲亢手術(shù)治療前的準(zhǔn)備，用于放射性¹³¹碘治療后以減少副作用。

　　劑量確定后于空腹一次口服，這是目前國內(nèi)大多數(shù)單位所采用的。也有人主張小量分次給藥，認(rèn)為可減輕治療反應(yīng)，觀察個體敏感性，以便調(diào)整劑量。但此法療程長，使病人的甲亢狀態(tài)較長期不易控制，只有在病情嚴(yán)重或一次總劑量過大（超過740MBq〔20mCi〕時)考慮用此法。先給總劑量2/3，觀察1.5～2個月，再決定是滯給予第二次治療（余下1/3的量。)

　�。ㄈ�)放射性¹³¹碘治療

　　1.原理　甲狀腺具有高度選擇性聚¹³¹碘能力，¹³¹碘衰變時放出β和γ射線（其中99%為β線，僅1%為γ線)。β射線在組織內(nèi)的射程僅約2mm，故電離輻射僅限于甲狀射局部而不影響鄰近組織（如甲狀旁腺)，¹³¹碘在甲狀腺內(nèi)停留的有效半衰期平均為3～4天左右，因而電離輻射可使大部分甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞遭到破壞，從而減少甲狀腺激素的產(chǎn)生，達(dá)到治療目的，其效果如同外科手術(shù)切除。

　　2.適應(yīng)證和禁忌證　關(guān)于¹³¹碘治療本癥的適應(yīng)證和禁忌證各家意見不一。我們傾向于放射性¹³¹碘治療應(yīng)該合理選擇，要認(rèn)真考慮其適應(yīng)癥和禁忌癥，特別是遠(yuǎn)期效應(yīng)問題。

　�、胚m應(yīng)癥：①年齡在25歲以上；②對抗甲狀腺藥物過敏而不可續(xù)用者，或長期治療無效，或停藥后復(fù)發(fā)者；③甲狀腺次全切除術(shù)后筆發(fā)者；④合并有心臟病、糖尿病、嚴(yán)重肝或腎病有手術(shù)切除禁忌證者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲狀腺內(nèi)¹³¹I轉(zhuǎn)換的有效半衰期不小于3天者。

　　⑵放射性¹³¹碘治療不適用于下列情況：①妊娠或哺乳婦女；②年齡小于25歲者（宜首選抗甲狀腺藥物治療)；③有嚴(yán)重或活動性肝、腎疾病患者；④周圍血液白細(xì)胞數(shù)少于3000/mm³者（但如分類中中懷粒細(xì)胞在2000/mm³以上或經(jīng)治療改善后仍可考慮)；⑤重度甲亢患者；⑥結(jié)節(jié)性腫伴機(jī)能亢進(jìn)，結(jié)節(jié)掃描顯示“冷區(qū)”者。

　　3.治療方法和劑量　 治療劑量對療效和遠(yuǎn)期并發(fā)癥有決定性影響。服¹³¹碘劑量取決于甲狀腺大小、甲狀腺最高吸¹³¹碘在甲狀腺有效半衰期和甲狀腺對電離輻射的敏感性。但后者難以估計，通常以甲狀腺重量和對¹³¹碘的最高吸收率作為決定劑量的參考。甲狀腺重量的估計有三種方法：①觸診法；②X射線檢查；③甲狀腺顯象。以觸診法加甲狀腺顯像估計生理而互相糾正較為可靠，但尚有一定誤差。多數(shù)作者主張每克甲狀腺組織一次投¹³¹碘2.6～3。7MBq(70～100μCi)，整個甲狀腺吸收的輻射劑量平均為50～70Gy(5000～7000rad)。其計算一般根據(jù)下列公式，并根據(jù)¹³¹碘在甲狀腺有效半衰期適當(dāng)調(diào)整劑量。

　　4.治療前后注意事項　 根據(jù)以上公式計算劑量絕對不能機(jī)械地運用，必須根據(jù)病情輕重，以往治療情況、年齡、¹³¹碘在甲狀腺的有效半衰期長短、甲狀腺有無結(jié)節(jié)等諸因素全面考慮。服¹³¹碘前2～4周宜避免用碘劑及其他含碘食物或藥物。¹³¹碘治療前病情嚴(yán)重，心率超過120次/分，血清T₃、T₄明顯升高者，宜先用抗甲狀腺藥物或心得安等治療，待癥狀有所減輕，方可用放射性¹³¹碘治療。關(guān)節(jié)治療前服抗甲狀腺藥物患者要停藥多久才能接受¹³¹碘治療，意見不一。我們建議抗甲狀腺藥物可服到投¹³¹碘前2～3天才停藥，然后作吸¹³¹碘率測定，接著就采用¹³¹碘治療。因¹³¹碘治療療效出現(xiàn)較慢，如服¹³¹碘前曾用抗甲狀腺藥物治療患者，為急于控制病情，在服¹³¹碘后早期（1～2周)即可再恢復(fù)抗甲狀腺藥物治療。

　　5.療效和并發(fā)癥　¹³¹碘治療本癥的療效，多在90%以上。療效約在服¹³¹碘后第3～4周出現(xiàn)，隨后癥狀逐月減輕；甲狀腺縮小，體重增加，而于3～4個月絕大多數(shù)病人可達(dá)正常甲狀腺機(jī)能水平，少數(shù)病人¹³¹碘的作用比較緩慢，甚至到治療6個月癥狀才有逐漸改善。據(jù)統(tǒng)計有2/3病便經(jīng)一次劑量治愈，約有1/3病例需要第二次治療，其中又有1/3病例需接受第三次以上療程，始獲痊愈。一般重復(fù)療程至少或僅有植物神經(jīng)功能紊亂，則宜觀察更長時間再考慮是否重復(fù)治療，此等病例輔以小劑量抗甲狀腺藥物治療，往往可收到滿意效果。¹³¹碘治療的近期反應(yīng)一般輕微，甲狀腺部位略有脹感。由于放射性甲狀腺炎，血循環(huán)中釋放的甲狀腺激素量增加，在治療后第一周可有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥狀的輕微加重，故服¹³¹碘后第一周應(yīng)避免捫診或擠壓甲狀腺。個別重癥病例如治療前未經(jīng)抗甲狀腺藥物準(zhǔn)備，較易發(fā)生危象，故治后宜嚴(yán)密觀察，注意避免精神刺激或感染。

　　遠(yuǎn)期并發(fā)癥有：

　�、偶谞钕贆C(jī)能減退：這是¹³¹碘治療后較為突出的并發(fā)平。據(jù)國外一系列的研究，常量組，即每克甲狀腺投¹³¹碘3.7MBq(100μCi)治療后第一年甲減發(fā)生率約5%～10%，此后每年增加2%～3％至治后10年以上可達(dá)30%～70%。近年來國內(nèi)隨訪較長期的資料中，甲減的發(fā)生率也明顯提高，這是因為開展了血清TSH放射免疫測定后，對甲減的診斷靈敏度提高所致。根據(jù)我院隨訪958～1980年間64例，¹³¹碘治療后期甲減發(fā)生率2～5年為25%，6～10年為50%，16～20年為83.5%，總的甲減發(fā)生率52.08%。

　　甲減的可能原因有三種推測：一是¹³¹碘治療劑量過大，破壞甲狀腺組織過多。第二種推測可能是電離輻射使細(xì)胞核受到了損傷，以致不能分裂再生，時間越長，甲狀腺功能越減退。第三種認(rèn)為由于自身免疫反應(yīng)所致。

　�、浦掳﹩栴}：臨床應(yīng)用本療法約30余年來，白血病和甲狀腺和甲狀腺癌變的發(fā)生率與該二種病的自然發(fā)生率相比，并不增高。有人分析三種療法的甲狀腺癌發(fā)生率，¹³¹碘治療組（22714例)為0.1%、外科手術(shù)組（11732例)為0.5%、抗甲狀腺藥物（1238例)為.3%。另有一組報告¹³¹碘治療60 000例中有18例白血病發(fā)生，這個數(shù)字并不比一般居民白血病的自然發(fā)生率高。國內(nèi)¹³¹碘治療甲亢迄今已約有5萬余例，僅有2例白血病報告，其發(fā)生率也并不高于一般居民的自然發(fā)病率。且此二例均在¹³¹碘治療后1年左右發(fā)生，發(fā)病時間均較短，是否與¹³¹碘治療直接有關(guān)，也尚有疑問。由于年輕患者對民離輻射敏感，有人報告嬰兒和兒童時期頸部接受過X線治療者，甲狀腺癌的發(fā)生率高，所以為慎重起見，年齡在25歲以下的青少年患者應(yīng)選擇其他治療方法為宜。

　　⑶遺傳效應(yīng)：甲亢病人經(jīng)¹³¹碘治療后其生育力不受影響，生育的后代先天性畸形、死胎及早產(chǎn)兒的發(fā)生率未見增加，不育癥的發(fā)生率與正常居民無顯著差別。國內(nèi)外的資料表明，許多¹³¹碘治療過的病人均生育了健康的子女，甚至有些女性患者原來因甲亢存在在內(nèi)分泌失調(diào)而不育者經(jīng)治療后反而生育了子女。當(dāng)然也有人觀察到¹³¹碘治療后染色體有變異，但可以逐漸恢復(fù)正常，因而¹³¹碘治療后引起染色體變異的生物學(xué)意義及臨床意義仍有待深入探討。盡管目前認(rèn)為從遺傳學(xué)的觀點來看，¹³¹碘治療增加基因突變和染色體畸變的危險性是很小的，但考慮到電離輻射的遠(yuǎn)期效應(yīng)，遺傳效應(yīng)也需要長期隨訪觀察才能得出正確結(jié)論。為了保障下一代及隔代子女的健康，將妊娠期列為¹³¹碘治療的禁忌證是合理的。

　�、韧谎郯Y加重：僅見于小部分病人。大多數(shù)患者治療后有不同程度的減輕、好轉(zhuǎn)。

　�。ㄋ�)手術(shù)治療　甲狀腺次全切除能使90%以上的患者得到痊愈，且術(shù)后TRAbs均可下降，機(jī)理不明。

　　1.術(shù)前準(zhǔn)備　 一般先以抗甲狀腺藥物控制病毒，心率恢復(fù)至80～90次/分以下，T₃，T₄血濃度降至正常，然后再加服復(fù)方碘溶液，以免引起病情復(fù)發(fā)。開始時每日3次，每次3～5滴，以后于數(shù)日內(nèi)增加至每次10滴，維持2周后，再行手術(shù)。此地甲狀腺充血水腫明顯減輕，質(zhì)地也變韌，既方便手術(shù)，且減少出血。近年來使用普萘洛爾或普萘洛爾聯(lián)合碘化物作術(shù)前準(zhǔn)備，效果迅速，2～3天后心率即明顯下降，一般于術(shù)前用一周，每次40mg，每6～8小時一次，術(shù)后尚需鞏固一周。

　　2.適應(yīng)證和禁忌證　手術(shù)指證有：①甲狀腺顯著腫大，壓迫鄰近器官；②甲狀腺較大，抗甲狀腺藥物治療無效或停藥后復(fù)發(fā)者；③結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)者；④胸骨后甲狀腺；⑤不能堅持長期服藥而盼望迅速控制病情者。

　　手術(shù)禁忌證有：①第二次甲狀腺手術(shù)，粘連較多；②高度突眼癥，術(shù)后有加重的可能；③患者有其他重病或不適宜于手術(shù)的情況，如老弱中患者，活動性心、肝、腎病及妊娠等。

　　3.手術(shù)并發(fā)癥�、倬植砍鲅�，須警惕引起窒息，必要時須切開氣管；②喉返神經(jīng)或喉上神經(jīng)損傷，引起發(fā)音嘶啞（約占0.5%)；③甲狀旁腺損傷或切除，引起暫時性或永久性手足搐搦；④突眼加��；⑤永久性甲狀腺功能減退癥，其發(fā)生率于術(shù)后10年約占10%～15%；⑥局部傷口感染。

　�。ㄎ�)中醫(yī)藥治療　本病中醫(yī)辯證多屬陰虛肝郁、肝陽上亢，采用潛陽為治則。可用生地、白芍、天冬、麥冬、夏枯草、鱉甲、龜板、牡蠣、珍珠母等、隨證加減作為輔助治療，腺瘤加澤漆、山慈菇、小金片等。與西藥等聯(lián)合治療必須注意藥物中含碘量不宜過高，以免影響療效。

　　（六)彌漫性甲亢癥狀法的選擇和療效估計　 雖然上述三種基本療法，均能有效地控制本病，但應(yīng)根據(jù)患者年齡、甲狀腺腫的大小性質(zhì)、病情輕重以及其他有關(guān)資料，進(jìn)行綜合分析，選擇最合適的治療方案（本病療法的選擇，參見表15-24)。

表15-24　 毒性彌漫性甲狀腺腫療法選擇

　　近年來常以患者的下丘腦-垂體-甲狀腺軸是否已轉(zhuǎn)為正常和患者血清中的TRAbs是否已陰轉(zhuǎn)來進(jìn)行估計疾病已否緩解。如TRH興奮試驗、T₃抑制試驗轉(zhuǎn)正常、以及血清中TRAbs已降低或消失，T₃、T₄、TSH恢復(fù)正常，表示此軸已正�；�，則多數(shù)可望有持久性緩解。反之，宜繼續(xù)治療，以防復(fù)發(fā)。由于患者有很大的個體差異，所需療程長短不一、短者僅3～4個月已獲滿意緩解，有的療程可長達(dá)2～3年而停藥后仍有復(fù)發(fā)，故必要時應(yīng)根據(jù)具體條件，參考下丘腦-垂體-甲狀腺軸關(guān)系和血清TRAbs來進(jìn)行判斷。

【發(fā)病機(jī)理】　返回

　　本病已肯定系一自身免疫疾病，但其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，其特征之一是在血清中存在具有能與甲狀腺組織起反應(yīng)或刺激作用的自身抗體，這一抗體能刺激嚙齒類動物的甲狀腺，提高其功能并引起組織的增生，但它的作用慢而持久。因而最初取名為長效甲狀腺刺激吻（LATS)，以后由于采用不同測定方法，可有別的名稱如人甲狀腺刺激激素（HTS)、LATS保護(hù)物（LATSP)，TSH置換活性物（TDA)、甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSI)或甲狀腺刺激抗體（TSAb)，可統(tǒng)稱為TSH受體抗體（TSAb)，為本病淋巴細(xì)胞分泌的IgG，其對應(yīng)的抗原為TSH受體或鄰近甲狀腺細(xì)胞漿膜面的部分，當(dāng)TSI與甲狀腺細(xì)胞結(jié)合時，TSH受體被激活，以致甲狀腺的功能受到刺激，引起甲亢和甲狀腺腫，其作用與TSH作用酷似�，F(xiàn)認(rèn)為自身抗體的產(chǎn)生主要與基礎(chǔ)缺陷相關(guān)的抑制性T淋巴細(xì)胞（Ts)功能降低有關(guān)。Ts功能缺陷導(dǎo)致輔助T細(xì)胞不適當(dāng)致敏，并在白介素1和白介素2作用的參與下使B細(xì)胞產(chǎn)生抗自身甲狀腺抗體。此外，本病中針對甲狀腺組織的白細(xì)胞移動抑制試驗呈陽性反應(yīng)，甲狀腺和球后組織均有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤，說明還有細(xì)胞介導(dǎo)免疫參與。

　　單獨免疫監(jiān)護(hù)缺陷，尚不能解釋某些特特異免疫病變，還需聯(lián)系到基因型瀑布(idiotype cascade)機(jī)理。免疫球蛋白分子中重鏈和輕鏈的可變區(qū)具有抗原決定簇，根據(jù)該區(qū)中氨基酸的序列決定抗體的特異性。不同特異性的可變具有不同的抗原決定簇或基因型決定簇。例如家兔以單克隆人骨髓瘤蛋白免疫，所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可變區(qū)中結(jié)構(gòu)發(fā)生特異結(jié)合，這些結(jié)構(gòu)稱為基因型。將基因型抗獨特型(idiotype/antiidiotype)原理擴(kuò)大應(yīng)用，可解釋Graves病和重癥肌無力等疾病時受體抗體的形成。如在重癥肌無力，配體（乙酰膽堿)能和細(xì)胞表面受體及其相應(yīng)抗體（抗-乙酰膽堿，即基因型)相結(jié)合，因而受體和抗體具有相同的可與配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)。同理，F(xiàn)arid等以抗人TSH抗體免疫家兔可獲得抗-基因型抗體，后者在甲狀腺培養(yǎng)細(xì)胞中，既能和TSH受體結(jié)合，也能刺激cAMP的合成，故其行為猶如Graves病中的LATS或TSAb。

　　Graves病中的自身抗TSH受體抗體(TRAb)是一組多克隆的抗體，作用在TSH受體的不同結(jié)合點。TRAb可分為興奮型和封閉型。興奮型中有一類與THS受體結(jié)合后，促進(jìn)甲狀腺素合成和釋放入血，甲狀腺細(xì)胞也受刺激增生，稱為TSAb，為Graves病中主要的自身抗體，另一類與TSH受體結(jié)合后，僅促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞腫大，但不引起激素的合成和釋放，稱為甲狀腺細(xì)胞腫大，但不引起激素的合成和釋放，稱為甲狀腺生長免疫球蛋白（TGI)，封閉型自身抗體與TSH受全結(jié)合后，阻斷和抑制甲狀腺功能，稱甲狀腺功能抑制抗體(TFIAb)和甲狀腺生長封閉抗體(TGRAb)。少數(shù)Graves病患者雖有明顯的高代謝癥，但甲狀腺腫大甚輕微，可能由于體內(nèi)興奮性抗體中，TRAb占優(yōu)勢所致。

　　自身免疫監(jiān)護(hù)缺陷受遺傳基因控制。本病發(fā)生有明顯的家屬聚集現(xiàn)象，在同卵雙于兒患甲亢的一致性有50%。本病發(fā)生與某些組織相容性復(fù)體（MHC)有關(guān)，如DR₄抗原或HLA-B₈，B₄₆等。精神因素，如精神創(chuàng)傷，盛怒為為重要的誘發(fā)因素，可導(dǎo)致Ts細(xì)胞群的失代償，也可促進(jìn)細(xì)胞毒性的產(chǎn)生。

　　近年來對感染因子與自身免疫性甲狀腺病作了許多研究，提出細(xì)菌或病毒可通過三種可能機(jī)制啟動自身免疫甲狀腺疾病發(fā)病：①分子模擬（molecular mimicry)，感染因子和TSH受體間在抗原決定部位方面有酷似的分子結(jié)構(gòu)，引起抗體對自身TSH受體的交叉反應(yīng)，例如在耶爾辛氏腸炎菌（Yersinia enterocolitica)中具有TSH受體樣物質(zhì)，在一本病患者中，72%含有耶爾辛抗體；②感染因子直接作用于甲狀腺和T淋巴細(xì)胞，通過細(xì)胞因子，誘導(dǎo)二類MHC，HLA-DR在甲狀腺細(xì)胞表達(dá)，向T淋巴細(xì)胞提供自身原作為免疫反應(yīng)對象；③感染因子產(chǎn)生超抗原分子，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對自身組織起反應(yīng)。

【病理改變】　返回

　�。ㄒ�)甲狀腺　 甲狀腺彌漫性腫大，血管豐富、擴(kuò)張、腺濾泡上皮細(xì)胞增生，呈術(shù)狀，泡壁增生皺折呈乳頭狀突起伸向濾泡腔，高爾基器肥大，附近有許多囊泡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)育良好，有很多核糖體，線粒體數(shù)目增多。腺組織中尚有彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，甚至出現(xiàn)淋巴組織生發(fā)中心。

　　（二)其他器官　 在浸潤性突眼患者中，球后結(jié)締組織增加和眼外肌增粗水腫，由于含有較多粘多糖和透明質(zhì)酸沉積和淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤所致。骨骼肌及心肌也有類似改變。在病變較久的患者中，可見肝細(xì)胞局灶或彌漫性壞死，門脈周圍纖維化。腺垂體并無特殊病理改變。少數(shù)病例尚有兩下肢脛前對稱性局部粘液性水腫，皮層增厚和淋巴細(xì)胞浸潤。

【臨床表現(xiàn)】　返回

　　本病多見于女性，男女之比數(shù)為1：4～6，以20～40歲最多見。起病緩慢。在表現(xiàn)典型時，但如病情較輕可與神經(jīng)官能癥相混淆。有的患者可以某種（些)特殊癥狀如突眼、惡病質(zhì)或肌病等為主要表現(xiàn)（見后節(jié))。老年和兒童患者的表現(xiàn)常不典型。近年，由于診斷水平逐步提高，輕癥和不典型患者的發(fā)現(xiàn)已日見增多。典型病例常有下列表現(xiàn)。

　�。ㄒ�)神經(jīng)系統(tǒng)　 患者易激動、精神過敏、舌和二手平舉向前伸出時有細(xì)震顫、多言多動、失眠緊張、思想不集中、焦慮煩躁、多猶疑等，有時出現(xiàn)覺，甚而亞躁狂癥，但也有寡言、抑郁者，患者腱反向活躍，反射時間縮短。

　�。ǘ�)高代謝綜合征　 患者怕熱多汗、皮膚、手掌、面、頸、腋下皮膚紅潤多汗。常有低熱，發(fā)生危象時可出現(xiàn)高熱，患者常有心動過速、心悸、胃納明顯亢進(jìn)，但體重下降，疲乏無力。

　�。ㄈ�)甲狀腺腫　 少少患者以甲狀腺腫大為主訴。呈彌漫性對稱性腫大，質(zhì)軟，吞咽時下下移動。少數(shù)患者的甲狀腺腫大不對稱、或腫大明顯。由于甲狀腺的血流量增多，故在下下葉外側(cè)可聞及血管雜音和捫及震顫，尤以腺體上部較明顯。甲狀腺彌漫對稱性腫大伴雜音和震顫為本病一種特殊體征，在診斷上有重要意義，但應(yīng)注意與靜脈音和頸動脈雜音相區(qū)別。

　　（四)眼癥　本病中有以下二種特殊的眼征。

　　1.非浸潤性突眼　 又稱良性突眼，占大多數(shù)。一般屬對稱性，有時一側(cè)突眼無于另一側(cè)。主要因交感神經(jīng)興奮眼外肌群和上瞼肌（MÜller肌)張力增高所致，主要改變?yōu)檠鄄�及眼外部的表現(xiàn)，球后組織改變不大。眼征有以下幾種：①眼瞼裂隙增寬（Darympl征)。少瞬和凝視（Stelwag´征)；②眼球內(nèi)側(cè)聚合不能或欠佳（MÖbius征)；③眼向下看時，上眼瞼因后縮而不能跟隨眼球下落（Von Graefe征)；④眼向上看時，前額皮不能皺起（Joffroy征)。

　　2.浸潤性突眼　 又稱內(nèi)分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼癥或惡性突眼，較少見，病情較嚴(yán)重，可見于甲亢不明顯或無高代謝癥的患者中，主要由于眼外肌和球后組織體積增加、淋巴細(xì)胞浸潤和水腫所致，詳見后文。

　�。ㄎ�)心血管系統(tǒng)　 訴心悸、氣促、稍活動即明顯加劇。重癥者常有心律不齊，心臟擴(kuò)大，心力衰竭等嚴(yán)重表現(xiàn)。

　　1.心動過速　常系竇性，一般每分鐘心率100～120次，靜息或睡眠時心率仍快，為本病特征之一，在診斷和療程中是一個重要參數(shù)。

　　2.心律不齊　 以早搏為最常見，陣發(fā)性或持久性心房顫動和撲動以及房室傳導(dǎo)阻滯等心律不齊也可發(fā)生。

　　3.心音和雜音　 心搏動強(qiáng)大，心尖區(qū)第一音亢時，常聞及收縮期雜音，二尖瓣關(guān)閉不全時的雜音相似，心尖區(qū)偶可聞及舒張期雜音。

　　4.心臟肥大、擴(kuò)大和充血性心力衰竭，多見于年長病的男性重病者。合并感染或應(yīng)用β-受體阻滯劑容易誘發(fā)心力衰竭。

　　5.收縮期動脈血壓增高，舒張壓稍低或正常，脈壓增大，此由于本病時甲狀腺血流豐富，動脈吻合支增多，心搏出量和每分鐘輸出量增加。

　　（六)消化系統(tǒng)　 食欲亢進(jìn)，體重卻明顯下降，二者伴隨常提示本病或糖尿病的可能。過多甲狀腺素可興奮腸蠕動以致大便次數(shù)增多，有時因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲狀腺激素對肝臟也可有直接毒性作用，致肝腫大和BSP潴留、GPT增高等。

　�。ㄆ�)血液和造血系統(tǒng)　 本病周圍血液中白細(xì)胞總數(shù)偏低，淋巴細(xì)胞百分比和絕對值及單核細(xì)胞增多，血小板壽命也較短，有時可出現(xiàn)紫癜癥。由于消耗增加，營養(yǎng)不良和鐵的利用障礙偶可引起貧血。

　�。ò�)運動系統(tǒng)　 主要的表現(xiàn)為肌肉軟弱無力，少數(shù)可表現(xiàn)為甲亢性肌病。

　　（九)生殖系統(tǒng)　 女性患者常有月經(jīng)減少，周期延長，甚至閉紅，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多陽萎，偶見乳房發(fā)育。

　　（十)皮膚及肢端表現(xiàn)　 小部分患者有典型對稱性粘液性水腫，但并非甲狀腺功能減退癥，多見于小腿脛頭部。初起時呈暗紫紅色皮損。皮膚粗厚，以后呈片狀或結(jié)節(jié)狀疊起，最后呈樹皮狀，可伴繼發(fā)感染和色素沉著。在少數(shù)患者中尚可見到指端軟組織腫脹，呈杵狀形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的鄰近游離邊緣部分和甲床分離現(xiàn)象，稱為指端粗厚(acropachy)。

　�。ㄊ�一)內(nèi)分泌系統(tǒng)　 甲狀腺激素過多除可影響性腺功能外，腎上腺皮質(zhì)功能于本病早期常較活躍，而在重癥（如危象)患者中，其功能呈相對減退，甚或不全；垂體分泌ACTH增多，血漿皮質(zhì)醇的濃度正常，但其清除率加速，說明其運轉(zhuǎn)和利用增快。

【輔助檢查】　返回

　　1.血總甲狀腺素（總T₄)測定，在估計患者甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG)正常情況下，T₄的增高（超過12ng/dl)提示甲亢。如懷疑TBG可能有異常，則應(yīng)測定I¹²⁵-T₃結(jié)合比值（正常時為0.99±0.1，甲亢時為0.74±0.12)并乘以T₄數(shù)值，以糾正TBG的異常，計算出游離甲狀腺指數(shù)（FT₄I)，本病患者結(jié)果增高。如正常，應(yīng)爭取作進(jìn)一步檢查。

　　2.血總T₃正常值100～150mg/dl，本病時增高，幅度常大于總T₄。

　　3.反T₃（rT₃)的測定，血rT₃正常均值為50ng.dl，甲亢時明顯增高。

　　4.游離T₄（FT₄)和游離T₃（FT₃)　 FT₄和FT₃的測定結(jié)果不受前述TBG的影響，能較總T₄和T₃總的結(jié)果更正確地反映T₄功能狀態(tài)_。正常值：FT₄為10.3～25.7pmol/L，F(xiàn)T₃為2.2～6.8pmol/L。甲亢患者結(jié)果明顯高于正常高限。

　　5.甲狀腺攝¹³¹I率，如攝碘率增高，3小時大于25%，或24小時大于45%（近距離法)，峰值前移可符合本病，但宜作T₃抑制試驗，以區(qū)別單純性甲狀腺腫。

　　6.T₃抑制試驗　 方法見前述。正常及單純甲狀腺腫時第二次攝¹³¹I率明顯下降，達(dá)50%以上。本病及浸潤性突眼患者中，TSH對甲狀腺的刺激已為TSAb所取代，且不受T₃和T₄所抑制，故在眼用T₃20μg每8小時一次一周后，第二次攝¹³¹I率不被抑制或小于50%。此法對老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律紊亂或心絞痛。

　　7.促甲狀腺激素釋放激素（TRH)興奮試驗　 有興奮反應(yīng)患者正常，如TSH接近于零，或用靈敏感度較高的免疫測量分析（immunometric asay)結(jié)果TSH低于正常，且不受TRH興奮，可提示甲亢（包括T₃甲亢)。本試驗意義與T₃抑制試驗相似，且可避免攝入T₃影響心臟，加重癥狀等缺點，惜試劑供應(yīng)尚未能普及。

　　8.TSAb或TSI　本病患者陽性率約80%～90%，經(jīng)治療病情緩解后TSAb的活性明顯下降或轉(zhuǎn)正常，有利于隨訪療效和鑒定治療后復(fù)發(fā)可能。臨床上也常以此估計抗甲狀腺藥物停服合適時間。

　　9.抗甲狀腺球蛋白抗體（TGA)和抗甲狀腺微粒體抗體（MCA)　 在本病中TGA和MCA均可陽性，但其滴度遠(yuǎn)不如橋本甲狀腺炎高。

【鑒別診斷】　返回

　　鑒別診斷時須考慮：①單純性甲狀腺腫。除甲狀腺腫大外，并無上述癥狀和體征。雖然有時131I攝取率增高，T3抑制試驗大多顯示可抑制性。血清T3，rT3均正常。②神經(jīng)官能癥。③自主性高功能性甲狀腺結(jié)節(jié)，掃描時放射性集中于結(jié)節(jié)處：經(jīng)TSH刺激后重復(fù)掃描，可見結(jié)節(jié)放射性增高。④其他。結(jié)核病和風(fēng)濕病常有低熱、多汗心動過速等，以腹瀉為主要表現(xiàn)者常易被誤診為慢性結(jié)腸炎。老年甲亢的表現(xiàn)多不典型，常有淡漠、厭食、明顯消瘦，容易被誤診為癌癥。單側(cè)浸潤性突眼癥需與眶內(nèi)和顱低腫瘤鑒別。甲亢伴有肌病者，需與家族性周期麻痹和重癥肌無力鑒別。