小細(xì)胞性貧血
血紅素或珠蛋白合成不足或缺陷就會(huì)產(chǎn)生小細(xì)胞性紅細(xì)胞群。然而早期的變化可能很輕微。其鑒別診斷(表127-4)應(yīng)包括缺鐵性貧血，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)障礙性貧血，鐵利用性貧血，慢性病性貧血以及地中海貧血(將在血紅蛋白合成缺陷所致的貧血中討論)。由于低色素的程度殊異，因而小細(xì)胞性貧血的名詞已代替了低色素小細(xì)胞貧血。
鐵代謝障礙
鐵分布于代謝(活動(dòng)的)和貯備池兩個(gè)部分，體內(nèi)總鐵在健康男性約為3.5g，女性2.5g，其差異與體型大小和女性有效的鐵貯備池常不足有關(guān)。普通男性的活動(dòng)池內(nèi)近似含量：血紅蛋白2100mg；肌紅蛋白200mg；組織(血紅素和非血紅素)酶150mg以及運(yùn)輸鐵部分3mg。鐵以鐵蛋白(700mg)和含鐵血黃素(300mg)形式貯存于組織細(xì)胞內(nèi)。
鐵的吸收 普通美國(guó)人飲食含鐵量為6mg/kcal食物，足以保證鐵的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。然而飲食中鐵生物利用度存在明顯的差異，在很大程度上影響鐵的吸收。當(dāng)食品項(xiàng)目中含有血紅素(肉類)時(shí)，鐵的吸收最佳。多種多樣其他食物(如蔬菜纖維植物鹽酸和多酚，茶葉鞣酸鹽，包括磷酸蛋白，麩皮等)可降低非血紅素鐵的吸收。因此許多食物與食物之間的相互作用可導(dǎo)致生物利用度降低，而維生素C是已知的唯一可增加非血紅素鐵生物利用度的常見的食物成分。
在飲食中可供利用的鐵約10mg/d，而在成人僅1mg被吸收，該量相等于每天皮膚和腸道脫落細(xì)胞所丟失的鐵。在鐵丟失時(shí)，若不增加補(bǔ)充鐵的話，吸收量的增加很少能超過6mg。在兒童期對(duì)鐵的需要量顯著增加，兒童似乎是以鐵正平衡來補(bǔ)充這些需要。
雖然鐵的吸收發(fā)生在十二指腸和上段空腸，但可受其他消化道活動(dòng)的影響。飲食中的非血紅素鐵在胃分泌液的作用下，被還原為亞鐵，并從所結(jié)合的食物上釋放出來。鐵吸收的確切機(jī)制仍然不明。但在一些重要的吸收過程中，腸道粘膜細(xì)胞參與了調(diào)節(jié)作用。
對(duì)腸道粘膜細(xì)胞的初級(jí)信號(hào)似與體內(nèi)總鐵池有關(guān)，血清鐵蛋白水平與鐵吸收量呈負(fù)相關(guān)。鐵蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白可能提供了那種信號(hào)。紅系造血增加(如遺傳性溶血性貧血)亦可能影響腸道粘膜細(xì)胞鐵吸收和保留的作用。
鐵的代謝 從腸粘膜細(xì)胞來的鐵，被轉(zhuǎn)運(yùn)到轉(zhuǎn)鐵蛋白。該蛋白是一個(gè)運(yùn)輸鐵的蛋白，有2個(gè)鐵的結(jié)合點(diǎn)，由肝臟合成。該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)能從細(xì)胞(腸道，單核吞噬細(xì)胞)攝取鐵，轉(zhuǎn)運(yùn)到原紅細(xì)胞，胎盤細(xì)胞和肝細(xì)胞上的特異性受體。轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵復(fù)合物在原紅細(xì)胞上與特異性膜受體結(jié)合后通過細(xì)胞吞飲作用，進(jìn)入紅系前體細(xì)胞，并被轉(zhuǎn)到線粒體內(nèi)，鐵插入原卟啉便形成血紅素。為了再利用，轉(zhuǎn)鐵蛋白(血漿半壽期為8天)被排出。
未被紅系造血利用的鐵，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白運(yùn)轉(zhuǎn)到貯備池。貯備池有兩種形式。最重要的一種是鐵蛋白(事實(shí)上是一個(gè)異質(zhì)性的蛋白質(zhì)家族，沿鐵的核心而形成)，它是可溶性的，存在肝臟(肝細(xì)胞)，骨髓，脾臟(吞噬細(xì)胞)，紅細(xì)胞以及血清的一個(gè)活躍的貯備池。已知組織鐵蛋白池是十分不穩(wěn)定的，隨時(shí)為機(jī)體鐵的需要作好供應(yīng)準(zhǔn)備。循環(huán)(血清)鐵蛋白似乎源自單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。其血濃度與機(jī)體貯備量(1ng/ml＝貯備池內(nèi)8mg鐵)相平行。第二種形式的鐵貯備池是含鐵血黃素。其相當(dāng)難以溶解，基本上貯存于肝臟枯否(Kupffer)細(xì)胞以及骨髓巨噬細(xì)胞。
由于鐵吸收量如此有限，因而機(jī)體有一個(gè)極有效的貯備機(jī)制，以處理每天鐵的需要量。衰老的紅細(xì)胞被單核吞噬細(xì)胞吞噬后，迅速被消化形成可用的鐵，被轉(zhuǎn)鐵蛋白攝取后再利用。鐵再利用系統(tǒng)是很有效的，約97%的日需鐵量(約25mg鐵)是由該貯備池來滿足的；另外1mg鐵則從腸道吸收。
實(shí)驗(yàn)室檢查
鐵和鐵結(jié)合力這兩種試驗(yàn)都應(yīng)采用，因?yàn)閮烧邫z查結(jié)果之間的關(guān)系有重要意義。測(cè)定方法多種，其正常范圍與所用的方法有關(guān)：一般，正常的血清鐵在男性為75～150μg/dl(13～27μmol/L)，女性為60～140μg/dl(11～25μmol/L)�？傝F結(jié)合力為250～450μg/dl(45～81μmol/L)。在缺鐵性貧血和慢性病的貧血時(shí)血清鐵濃度降低。溶血狀態(tài)和鐵負(fù)荷過度綜合征(參見第128節(jié))時(shí)升高。病人口服鐵劑治療時(shí)，盡管缺鐵，血清鐵可以是正常的；在此情況下，為使檢測(cè)結(jié)果可靠需停止鐵劑治療24～48小時(shí)。鐵結(jié)合力(或轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白)在缺鐵時(shí)增高，而在慢性病的貧血時(shí)降低。
血清鐵蛋白是一種儲(chǔ)鐵的糖蛋白，已知其以組織特異性的同功鐵蛋白(iso-ferritin)的形式存在，可用放射免疫法檢測(cè)。其正常范圍在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室為30～300ng/ml，幾何均值男性為88，女性為49。血清鐵蛋白濃度與總體鐵儲(chǔ)備密切相關(guān)。因此只有在缺鐵狀態(tài)才會(huì)出現(xiàn)血清鐵蛋白水平降低(＜12ng/ml)并在鐵負(fù)荷過度狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)血清鐵蛋白水平升高。在肝臟損傷(即肝炎)或某些腫瘤(特別是急性白血病，霍奇金病，消化道腫瘤)患者，鐵蛋白可能是一種急性期反應(yīng)物，血清鐵蛋白水平亦可升高。因此血清鐵蛋白水平降低總是表明缺鐵，但可由于肝細(xì)胞損傷或急性期反應(yīng)存在而使之假性升高。
血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體可通過抗可溶性受體的單抗的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行測(cè)定，由于ELISA法計(jì)算了總體組織的受體，因而其是一種紅細(xì)胞系增殖活化部分相對(duì)值的測(cè)定。正常范圍3.0～8.5μg/ml。缺鐵早期和紅系造血增加時(shí)，血清轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白受體水平可增高。
紅細(xì)胞鐵蛋白通過采血加入肝素，經(jīng)淋巴細(xì)胞分離液離心處理去除白細(xì)胞和血小板，紅細(xì)胞溶解后，運(yùn)用放射免疫法測(cè)定紅細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白。結(jié)果可顯示前三個(gè)月(即紅細(xì)胞壽命)的儲(chǔ)備狀況。正常范圍因方法不同而有差異，但一般在5～48attogram(ag)/紅細(xì)胞。缺鐵性貧血時(shí)＜5ag/紅細(xì)胞。在鐵過度負(fù)荷(參見第128節(jié))時(shí)，常＞100ag/紅細(xì)胞。其濃度不受肝功能或其他急性疾病的影響。
游離紅細(xì)胞原卟啉在血紅素的合成發(fā)生異常的情況下(例如缺鐵和鉛中毒時(shí))，游離紅細(xì)胞原卟啉增加，達(dá)到可測(cè)出水平。但它不能鑒別缺鐵和慢性病所致貧血。因而大多數(shù)情況下，本測(cè)定被血清鐵蛋白檢查所取代。
缺鐵性貧血(慢性失血性貧血；低色素小細(xì)胞性貧血；萎黃�。蝗焉�，嬰兒和兒童的低色素貧血)
慢性貧血，特點(diǎn)是紅細(xì)胞小，色淡，鐵儲(chǔ)備不足。
病因?qū)W
缺鐵的主要發(fā)病機(jī)制，貧血最常見的原因，總應(yīng)考慮到失血，在成人這是最可能的發(fā)病機(jī)制。在成年男子最常見的病因是慢性隱匿性出血，常是胃腸道出血。在絕經(jīng)前婦女的病因可以是月經(jīng)丟失，然而其他機(jī)制也應(yīng)考慮。雖然孕婦無月經(jīng)，由于供鐵給生長(zhǎng)發(fā)育中的胎兒，可推斷缺鐵。仍需要補(bǔ)鐵(參見第251節(jié)貧血)。
缺鐵亦可能因鐵需要增加或鐵吸收減少所致，或二因并存。2歲前如果飲食中的鐵不能滿足迅速生長(zhǎng)的需要，就很可能發(fā)生缺鐵現(xiàn)象。少女可能由于飲食中鐵不足，生長(zhǎng)需要鐵和月經(jīng)丟失鐵增加而引起缺鐵。少男由于對(duì)鐵需要激增以致發(fā)生缺鐵。
缺鐵性貧血的其他原因還有胃切除后的鐵吸收降低；小腸上段吸收障礙綜合征；偶見的某些類型的異食癖(主要是粘土)，但比出血罕見。多數(shù)異食癖(淀粉，粘土，冰塊等)是由于食用這些熱量替代物而使鐵攝入量減少，并非吸收的減少。在慢性血管內(nèi)溶血(例如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，慢性彌散性血管內(nèi)凝血，心臟瓣膜修復(fù)不完善等)的情況下，可因紅細(xì)胞的碎裂(在外周血涂片上可見到)后，慢性血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿而造成缺鐵。
由于鐵吸收不足，大多數(shù)人幾乎不能滿足其每日需要量。另外鐵丟失如月經(jīng)(平均0.5mg/d)，妊娠(0.5～0.8mg/d)，哺乳(0.4mg/d)和出血(疾病，意外事故或靜脈切開放血術(shù))極易造成缺鐵。缺鐵可分為下列各期，最終耗竭。
Ⅰ期 鐵喪失超過攝入。鐵處于負(fù)平衡，儲(chǔ)存的鐵(骨髓的含鐵量可顯示之)不斷減少。盡管血紅蛋白和血清鐵仍正常，然而血清鐵蛋白水平下降(＜20ng/ml)。當(dāng)儲(chǔ)存的鐵減少時(shí)，對(duì)飲食中鐵的吸收以及轉(zhuǎn)鐵蛋白的濃度代償性地增高(后者可從鐵結(jié)合力升高上反映)。
Ⅱ期 鐵儲(chǔ)存耗盡，沒有足夠的鐵來滿足紅骨髓的需要。雖然血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白水平增高，但血清鐵濃度降低，導(dǎo)致可用于紅系造血的鐵不斷減少。當(dāng)血清鐵降到＜50μg/dl(＜9μmol/L)和轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度＜16%時(shí)，紅細(xì)胞造血就受損害。血清鐵蛋白受體濃度升高(＞8.5mg/L)。
Ⅲ期 貧血伴有正常的紅細(xì)胞和正常的指數(shù)。
Ⅳ期 小紅細(xì)胞增多，然后出現(xiàn)低色素紅細(xì)胞。
Ⅴ期 缺鐵影響組織，引起癥狀和體征。
癥狀和體征
除有一般貧血癥狀外，尚可見某些特殊癥狀。嚴(yán)重慢性缺鐵時(shí)，可能有異食癖(嗜食泥土，油漆或冰)；舌炎，口唇干裂和匙狀指甲；罕見的如晚期病例吞咽困難，這與所形成的后環(huán)狀軟骨食道蹼有關(guān)(參見第20節(jié))。最后，通過缺鐵對(duì)組織的各種影響(也許是與含鐵細(xì)胞酶的功能障礙有關(guān))而出現(xiàn)疲勞，乏力，耐力喪失。
診斷
盡管異食癖，特別是食冰癖小細(xì)胞貧血的鑒別診斷中提示缺鐵，然而并不存在能判定診斷的癥狀和體征。因此化驗(yàn)的結(jié)果(表127-4)有決定性的診斷意義。判定缺鐵性紅細(xì)胞生成不足的典型的標(biāo)志是沒有骨髓鐵的貯備。隨著病理生理病期的進(jìn)展，可出現(xiàn)預(yù)期的其他化驗(yàn)結(jié)果。血清鐵蛋白濃度降低(＜12ng/ml)表明缺鐵。但當(dāng)肝臟受損和患有某些腫瘤時(shí)鐵蛋白值增高，這樣會(huì)干擾診斷。血清轉(zhuǎn)運(yùn)鐵蛋白受體增高(＞8.5μg/ml)和紅細(xì)胞鐵蛋白降低(＜5ag/ml)，提供了診斷缺鐵的有力依據(jù)。
由于缺鐵限制了造血，發(fā)生網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。有缺鐵表現(xiàn)的患者其外周血出現(xiàn)幼紅細(xì)胞，表明近來具有可利用的鐵。若無外源供鐵，位于十二指腸(鐵吸收部位)出血，血管內(nèi)溶血(如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿)等可能是供鐵的來源。
治療
不追查病因的補(bǔ)鐵療法并不明智；即使輕度貧血也應(yīng)去尋找出血的部位。
各種鐵鹽(如硫酸亞鐵，葡萄糖酸亞鐵)均可提供鐵，最好在餐前30分鐘口服，因?yàn)槭澄锖椭扑崴幙山档推湮�。同時(shí)服用維生素C(500mg)可增進(jìn)鐵吸收，并不增加胃部不適。包有腸溶膠囊的鐵不易吸收，不宜用以治療。口服鐵劑比非胃腸道給鐵安全，而在有效率和血紅蛋白恢復(fù)的程度上并無差別。經(jīng)腸道外給鐵的方法，應(yīng)用于不能耐受或不愿口服鐵的病人以及由于毛細(xì)血管或血管疾病(例如遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥)而持續(xù)大量失血的病人。
最高的網(wǎng)織紅細(xì)胞反應(yīng)，通常在開始補(bǔ)充鐵以后的7～10天出現(xiàn)。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多的程度并不如巨幼細(xì)胞貧血在補(bǔ)充維生素B12或葉酸后達(dá)到的那么高。血涂片檢查中幼紅細(xì)胞增加提供了貧血恢復(fù)的證據(jù)，并且該方法較網(wǎng)織細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)花費(fèi)要少。在兩星期內(nèi)血紅蛋白幾無升高，然而此后每周上升0.7～1g/dl。療效欠佳可能是由于繼續(xù)出血，癌腫或感染原發(fā)病仍存在，鐵攝入不足，或在極罕見的情況下由于口服鐵吸收不良。當(dāng)血紅蛋白接近正常時(shí)，恢復(fù)速度逐漸減慢，在兩個(gè)月內(nèi)貧血應(yīng)被糾正。治療需繼續(xù)進(jìn)行≥6個(gè)月以補(bǔ)足組織鐵的貯備。
鐵運(yùn)輸障礙性貧血(轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏血癥)
是一種極罕見的貧血，由于鐵不能從貯備部位(粘膜細(xì)胞，肝等)運(yùn)出，供幼紅細(xì)胞造血使用所致。其機(jī)制可能是轉(zhuǎn)鐵蛋白缺如，或轉(zhuǎn)鐵蛋白分子存在缺陷。除貧血外，還有明顯的淋巴組織(特別是沿消化道的)含鐵血黃素沉著。
鐵利用性貧血
鐵利用性貧血是由于不能充分或正常利用細(xì)胞內(nèi)的鐵以合成血紅蛋白所致，然而在發(fā)育中的幼紅細(xì)胞的線粒體中鐵含量卻充足或增加。此種缺陷包括血紅蛋白病，主要是地中海貧血型；和鐵粒幼細(xì)胞性，或稱骨髓異常增生性貧血。地中海貧血可由其他臨床-化驗(yàn)特征而診斷。鐵粒幼細(xì)胞性貧血一般指繼發(fā)性亞型。而原發(fā)性(特發(fā)性)鐵粒幼細(xì)胞性貧血目前已公認(rèn)為骨髓異常增生綜合征的一種亞型。
雖然鐵粒幼細(xì)胞性貧血常為小細(xì)胞性和低色素性，由于血循環(huán)中的紅細(xì)胞大小不一，因而造成紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)增大；在外周血涂片上可見到細(xì)胞大小不均。血紅素構(gòu)成缺陷的重要跡象是在外周血中存在多染性，點(diǎn)彩，靶形紅細(xì)胞。其他的化驗(yàn)所見包括血清鐵和血清鐵蛋白濃度及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度的增高。骨髓顯示紅細(xì)胞系增生伴病態(tài)造血；鐵染色可顯示有確診意義的形態(tài)特征，即在發(fā)育的紅細(xì)胞中出現(xiàn)充滿了鐵的核旁線粒體，這種細(xì)胞就稱為環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞。在獲得性，特別是原發(fā)性病例可見伴有粒系造血障礙和單個(gè)核型巨核細(xì)胞骨髓增生異常的現(xiàn)象。
這些貧血所具有的特點(diǎn)就是紅細(xì)胞的無效造血，臨床上為其所下的定義為：在紅細(xì)胞系增生的情況下有貧血，和網(wǎng)織紅細(xì)胞相對(duì)或絕對(duì)減少。核素示蹤的鐵迅速?gòu)难獫{轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)往骨髓，但不能以正常速度重現(xiàn)在循環(huán)的紅細(xì)胞中。鐵動(dòng)力學(xué)檢查表明紅細(xì)胞無效造血，這意味著紅細(xì)胞不能正常成熟以致在骨髓內(nèi)死亡。
病因?qū)W和病理生理學(xué)
其確切的病因和病理生理學(xué)機(jī)制仍不明了。已知的偶爾與鐵粒幼細(xì)胞增多有關(guān)的疾病是很多的，事實(shí)上所有這些有關(guān)疾病常會(huì)出現(xiàn)其他更加典型的紅細(xì)胞造血異常。
不伴白血病和血小板外形和生成變化的單純鐵粒幼細(xì)胞貧血是極其少見的。事實(shí)上所有上述變化的病例均伴有骨髓增生異常狀態(tài)。
預(yù)后和治療
最好的治療是識(shí)別和消除特殊病因(特別是酒精)。雖然已有很少的先天性病例口服維生素B6 50mg每天3次而顯示療效，但并不能完全治好貧血。用同樣辦法治療獲得性病例則無效。特發(fā)性的病例必須用支持療法作為骨髓增生異常治療的一部分。如貧血發(fā)生心肺癥狀，可能需要輸給濃縮紅細(xì)胞。在那些血清紅細(xì)胞生成素水平低于相應(yīng)Hb值的病例不必輸血，使用紅細(xì)胞生成素治療可充分刺激造血，使紅細(xì)胞數(shù)增高以接近正常。由于已有明顯的鐵負(fù)荷，輸血促使繼發(fā)于含鐵血黃素沉積癥的臨床癥狀的出現(xiàn)，因而需考慮鐵螯合療法。幾乎所有特發(fā)性病例都是骨髓異常增生綜合征的一種亞型，因而按骨髓異常增生綜合征療法可進(jìn)行治療(見下文骨髓增生異常)。
慢性疾病的貧血(鐵再利用性貧血)
這是世界上第二種最常見的貧血。早期，細(xì)胞正常，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而變?yōu)樾〖?xì)胞性的。其主要問題是骨髓紅細(xì)胞系對(duì)貧血不能恰當(dāng)?shù)刈鞒龇磻?yīng)性增殖。
病因?qū)W與發(fā)病機(jī)制
此類貧血被認(rèn)為是某種慢性病的一部分。在這些慢性病中最常見的是感染，炎癥性疾病(特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和癌腫。然而，基礎(chǔ)的疾病并不一定是慢性的，因?yàn)檫@種貧血的病理生理學(xué)特點(diǎn)可暫時(shí)地出現(xiàn)于任何感染或炎癥的任何階段。已知有3項(xiàng)病理生理機(jī)制：(1)在癌腫和慢性感染性肉芽腫，紅細(xì)胞壽命輕度縮短，盡管近來在某些癌腫患者發(fā)現(xiàn)了一種50000kd蛋白，然而和細(xì)胞外損傷機(jī)制尚不清楚。(2)紅細(xì)胞生成素生成和骨髓反應(yīng)性均降低，導(dǎo)致紅細(xì)胞造血不足。在感染，炎癥和癌腫患者，巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子(如IL-1β，TNF-α，IFN-β)增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素生成減少。(3)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝障礙。衰老紅細(xì)胞鐵的有效再利用是鐵平衡的標(biāo)志。在慢性病時(shí)，網(wǎng)狀細(xì)胞抑制衰老紅細(xì)胞鐵的釋放，使鐵不能通過血紅素被用于合成血紅蛋白。引起網(wǎng)織紅細(xì)胞減少和紅系無效代償?shù)脑錾载氀ｈF代謝障礙及其導(dǎo)致的紅系造血缺陷亦是炎性細(xì)胞因子造成的結(jié)果。
癥狀，體征和實(shí)驗(yàn)室檢查
臨床表現(xiàn)通常就是基本疾病(感染，炎癥，腫瘤)的癥狀。化驗(yàn)結(jié)果見表127-4。貧血一般為中等度，如無繼發(fā)性機(jī)制的并發(fā)癥，血紅蛋白罕有低于8g/dl者。血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的測(cè)定有助于鑒別缺鐵性貧血與慢性病的貧血。如果除慢性病的貧血外還存在缺鐵現(xiàn)象，則血清鐵蛋白不增加(一般保持在＜100ng/ml)。因此在感染，炎癥或癌癥時(shí)血清鐵蛋白低水平，則提示在慢性病貧血基礎(chǔ)上疊加了缺鐵。由于血清鐵蛋白有時(shí)可作為急性期反應(yīng)物功能，因而本病診斷可采用紅細(xì)胞鐵蛋白或血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體檢查。
治療
治療基本疾病很重要。由于貧血一般較輕，通常不需輸血。重組紅細(xì)胞生成素可在少輸或不輸血的情況下糾正貧血，特別在癌癥患者，所用劑量較腎衰的稍高(150～300u/kg皮下注射，每周3次)。治療2周后若有效，則Hb＞0.5g/dl，血清鐵蛋白＜400ng/ml。需補(bǔ)充鐵以保證紅細(xì)胞生成素發(fā)揮充分的療效。
正色素正細(xì)胞性貧血
紅細(xì)胞生成減少即骨髓衰竭導(dǎo)致正色素正細(xì)胞性貧血，表現(xiàn)為RDW正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少(即細(xì)胞生成減少)以及紅系造血組織對(duì)貧血的反應(yīng)性擴(kuò)增能力喪失。其機(jī)制涉及增生低下，再生不良和骨髓癆。
增生低下性貧血
由于對(duì)紅細(xì)胞生成素和細(xì)胞因子相關(guān)的體液刺激反應(yīng)低下或喪失而發(fā)生的貧血。
其病理生理機(jī)制為紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生相對(duì)或絕對(duì)性降低，或是低代謝狀態(tài)導(dǎo)致不能對(duì)紅細(xì)胞生成素起反應(yīng)。正如以上所述的缺鐵性貧血和慢性病貧血亦屬增生低下性，因?yàn)樗鼈兿拗屏思t細(xì)胞系的增殖，且減少紅細(xì)胞生成素生成和使骨髓喪失反應(yīng)。增生低下常與腎臟病，低代謝狀態(tài)(例如甲狀腺功能減退，垂體功能低下)以及低蛋白(均可降低紅細(xì)胞生成素血癥生成)性貧血有關(guān)。
腎臟病的貧血
腎功能衰竭時(shí)發(fā)生的貧血，其嚴(yán)重程度與腎功能障礙的程度相關(guān)。腎臟產(chǎn)生與分泌紅細(xì)胞生成素的功能一般是與其排泄功能相平衡，當(dāng)肌酐的清除率降到＜45ml/min時(shí)就發(fā)生貧血。紅細(xì)胞生成素的生成減少導(dǎo)致紅細(xì)胞生成降低，表現(xiàn)為外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞減少和骨髓反應(yīng)低下(紅細(xì)胞系不增生)。主要位于腎小球區(qū)的腎臟損害(例如淀粉樣變性，糖尿病性腎病)常導(dǎo)致與其排泄功能衰竭程度相當(dāng)?shù)膰?yán)重性貧血。
造成本病的嚴(yán)重性尚有其他機(jī)制參與。在尿毒癥中常有輕度溶血，其原因不明，尿毒癥潴留的代謝廢物可能會(huì)以某種方式損害紅細(xì)胞。較少見但更易識(shí)別的是一種與紅細(xì)胞碎裂有關(guān)的貧血(損傷性溶血性貧血)，其發(fā)生于腎血管內(nèi)皮受損(例如惡性高血壓，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎或急性腎皮質(zhì)壞死)時(shí)。損傷性溶血可從外周血片上常出現(xiàn)的紅細(xì)胞碎片以及伴隨血小板減少癥而予以識(shí)別。在兒童可能是急性型的，�？芍旅Q為溶血尿毒綜合征(參見第133節(jié))。
治療主要針對(duì)原發(fā)的腎臟病。如能使腎臟重新恢復(fù)足夠的功能，貧血就可糾正。長(zhǎng)期進(jìn)行腎透析療法的病人曾見有紅細(xì)胞生成的增加，但鮮有恢復(fù)至正常者。近來，重組人紅細(xì)胞生成素已作為首選藥物，在治療初期使用劑量為50～100u/kg靜脈注射或皮下注射每周3次，并需補(bǔ)充鐵以使紅細(xì)胞生成素充分發(fā)揮作用，在8～12周所有患者紅細(xì)胞數(shù)將增至正常或接近正常。維持劑量可減少至原劑量的一半，每周1～3次。如不出現(xiàn)心肺的癥狀或體征，極少需要輸血�！�
蛋白質(zhì)缺失性貧血
臨床癥狀與化驗(yàn)結(jié)果與代謝減退和低紅細(xì)胞生成素血癥相似。其機(jī)制一直被認(rèn)為與全身代謝減退有關(guān)，然而蛋白質(zhì)在造血中的作用尚不清楚。
再生障礙性貧血(再生低下性貧血)
由于紅細(xì)胞系前體細(xì)胞或干細(xì)胞喪失或缺陷，或支持骨髓的微環(huán)境損害而引起的貧血，常伴居高限的平均紅細(xì)胞體積值。
常用的"再生障礙性貧血"名詞常指伴有白細(xì)胞和血小板減少的全骨髓再生不良性貧血。"純紅細(xì)胞再生障礙"這一名稱專用以表示選擇性幼紅細(xì)胞明顯減少或缺乏的貧血，前者較多見。
病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制
真正的再生障礙性貧血病例約有1/2為特發(fā)性的；最多見于青少年。已知的病因?yàn)榛瘜W(xué)性(例如苯，無機(jī)砷)，輻射或藥物(例如抗腫瘤藥，抗生素，非類固醇抗炎藥，抗驚厥藥物)。其病理機(jī)制不明，然而選擇性的(或許是遺傳性的)過敏反應(yīng)看來是其發(fā)病的基礎(chǔ)。Fanconi貧血(家族性再生障礙性貧血，患者有骨骼異常，小頭，性腺發(fā)育不全及皮膚棕色素沉著)是一種非常罕見的再生障礙性貧血，發(fā)生于染色體異常的兒童。在某些疾病出現(xiàn)以前常不能作出特異性診斷。這樣的疾病發(fā)生(特別是急性感染或炎性疾病)可能引起外周血細(xì)胞減少。這些基礎(chǔ)疾病消失后，盡管骨髓量減少，外周血細(xì)胞數(shù)仍可恢復(fù)正常。
純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血?jiǎng)t是指對(duì)紅細(xì)胞前體細(xì)胞被選擇性破壞。急性原始紅細(xì)胞減少可在多種急性病毒性疾病期間(特別是兒童)發(fā)生，骨髓中紅細(xì)胞前體短暫性可逆性地消失。人微小病毒感染看來是最常見的病因。但這可能偶然被識(shí)別，因?yàn)樨氀掷m(xù)的時(shí)間比急性感染更長(zhǎng)。慢性紅細(xì)胞再生低下伴隨溶血性疾病(急性原紅細(xì)胞減少癥)，胸腺瘤和免疫損傷，以及不常伴隨的有藥物(如安定劑，抗驚厥藥等)，毒物(有機(jī)磷)，核黃素缺乏以及慢性淋巴性白血病。Blackfan-Diamond綜合征是一種罕見的先天性貧血，臨床表現(xiàn)可在嬰兒期出現(xiàn)，到少年期才得到診斷。拇指或趾骨的異常以及身材短小提示本征的診斷。
癥狀，體征和實(shí)驗(yàn)室檢查
雖然再生障礙性貧血發(fā)病一般是隱襲的，常在接觸毒素后數(shù)周或數(shù)月發(fā)生，偶爾可呈急性發(fā)作。體征因全血細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度而異。貧血的全身癥狀常嚴(yán)重。皮膚和粘膜蒼白如蠟為其特點(diǎn)。慢性病例可見相當(dāng)多的棕色色素沉著。
再生障礙性貧血可有嚴(yán)重的血小板減少，并伴皮膚與粘膜下出血。常有眼底出血。伴致命性感染的粒細(xì)胞缺乏癥常見。脾不腫大，除非由于輸血含鐵血黃素沉積誘發(fā)。
紅細(xì)胞為正色素正細(xì)胞性的(有時(shí)輕度大細(xì)胞性的)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)常≤1500/μl3，主要是粒細(xì)胞減少，血小板常明顯減少。即使并存溶血現(xiàn)象，網(wǎng)織紅細(xì)胞也可減少或消失。抽出的骨髓中缺乏細(xì)胞。血清鐵升高。
純紅細(xì)胞再生障礙的臨床癥狀一般較輕。癥狀與貧血或基本疾病有關(guān)。骨髓象檢查除紅細(xì)胞系前體細(xì)胞完全缺失外，骨髓細(xì)胞的增生程度和成熟過程可能正常。
治療
用馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)，按15mg/kg劑量，稀釋在500ml鹽水中在4～6小時(shí)內(nèi)輸注，連用10天，約對(duì)60%的病人有效。ATG現(xiàn)已成為年老或無相容骨髓供者的病人選用的療法。由于這種球蛋白是生物制品，可能發(fā)生過敏反應(yīng)和血清病。所有病人注前都要做皮膚試驗(yàn)以確定對(duì)馬血清的過敏性，并使用皮質(zhì)類固醇(強(qiáng)的松每日40mg/m2 ；從第7天開始，連用10天，或用至癥狀消失)。環(huán)孢菌素(每日5～10mg/kg口服)的療效與ATG相同。對(duì)約50%ATG治療失敗者奏效，這提示作用機(jī)制不同于ATG。ATG合并環(huán)孢菌素亦有療效。上述藥物對(duì)極其嚴(yán)重或治療無效的病例亦可見效。對(duì)ATG或環(huán)孢菌素?zé)o效病例使用生長(zhǎng)因子(EPO，G-CSF或GM-CSF)治療可能見效。醫(yī)學(xué).全在.線www.med126.com
由同卵雙胎或人類白細(xì)胞抗原相容的兄弟或姐妹提供的骨髓移植，已證明是治療嚴(yán)重型再生障礙性貧血的有效療法，特別對(duì)30歲以下的病人。因此在作診斷時(shí)必須對(duì)病人的兄弟或姐妹作人類白細(xì)胞抗原的相容性檢查。由于輸血對(duì)以后的移植會(huì)產(chǎn)生危險(xiǎn)，因而僅在必要時(shí)始可使用血液制品。
單純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血使用免疫抑制劑(環(huán)孢菌素，強(qiáng)的松或環(huán)磷酰胺)治療已見成效，特別涉及免疫性機(jī)制的病例。由于伴隨胸腺瘤的純紅再障，在截除胸腺瘤后病情可得以改善，因而應(yīng)通過CT檢查尋找胸腺瘤。若有發(fā)現(xiàn)應(yīng)考慮手術(shù)治療。
骨髓癆性貧血
由于異常或非造血的細(xì)胞浸潤(rùn)和替代正常骨髓而引起的貧血。
骨髓癆性貧血的特點(diǎn)為血涂片上出現(xiàn)正常色素，大小不均的紅細(xì)胞，并見異形紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，亦可見未成熟的粒細(xì)胞。當(dāng)骨髓被浸潤(rùn)性癌腫，肉芽腫性或脂質(zhì)沉積病變所取代或骨髓纖維變性時(shí)可發(fā)生上述變化。
本貧血的名稱使用得相當(dāng)混亂。髓樣化生指的是肝，脾或淋巴結(jié)中的髓外造血，可并發(fā)于任何原因所致的骨髓癆。骨髓纖維化是骨髓被纖維組織條索所取代，可能是特發(fā)性的，也可能是繼發(fā)性的。以往所謂的原因不明的髓樣化生指原發(fā)性骨髓纖維化伴或不伴髓外造血。有些骨髓硬化癥(新骨形成)病例伴發(fā)骨髓纖維化。
病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制
曾有假設(shè)認(rèn)為本貧血是有功能的造血組織數(shù)量減少的結(jié)果。與基本疾病有關(guān)的代謝缺陷，以及某些病例中出現(xiàn)的吞噬紅細(xì)胞作用等其他因素亦曾考慮與發(fā)病有關(guān)，然而從未被證實(shí)。
最常見的原因就是癌腫從原發(fā)部位向骨髓轉(zhuǎn)移(較常見的原發(fā)部位是乳腺，前列腺，較少的是腎，肺，腎上腺或甲狀腺)。骨髓增生性疾病(如晚期真紅，慢粒白血病，骨髓纖維化)亦可見骨髓癆性貧血。在所有這些病例中都可見到骨髓纖維化，然而真正的骨髓纖維化是在干細(xì)胞缺陷時(shí)纖維對(duì)其他髓內(nèi)造血損傷的反應(yīng)。在兒童，引起本病的一種罕見原因?yàn)锳lbers-Schnberg病。
癥狀和體征
嚴(yán)重病例可有貧血以及基本疾病的癥狀。可見脾腫大所致的壓迫癥狀；有時(shí)會(huì)出現(xiàn)巨脾，尤易見于骨髓纖維化或貯積性疾病，而且常伴肝腫大。癌腫取代骨髓很少伴隨臟器腫大。髓外造血是中度的，外周血幼紅白細(xì)胞增多常提示癌腫轉(zhuǎn)移。
實(shí)驗(yàn)室檢查
貧血通常為中度嚴(yán)重，特點(diǎn)為正細(xì)胞性，但也可能呈稍大細(xì)胞性。紅細(xì)胞造血測(cè)定結(jié)果正常，或在某些病例可增高。紅細(xì)胞的壽命�？s短。在形態(tài)上，大小和外形的差異都很大；外周血有核紅細(xì)胞(大多數(shù)為幼紅細(xì)胞)和未成熟白細(xì)胞多見。幼白紅細(xì)胞增多是用來指此類細(xì)胞的出現(xiàn)，既可能是骨髓竇狀隙破裂造成的較不成熟細(xì)胞的釋放，亦可能是髓外造血所致。常存在中幼紅細(xì)胞增多癥和網(wǎng)織紅細(xì)胞增多癥。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多癥可能是骨髓或髓外部位的網(wǎng)織細(xì)胞過早地被釋放所造成的，未必是血細(xì)胞再生增加的標(biāo)志。白細(xì)胞計(jì)數(shù)可正常，減少或增高。血小板計(jì)數(shù)常低，而且可能見到巨大的畸形血小板。
使用示蹤鐵進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究可顯示肝脾中的造血活性。骨髓常干抽，檢查結(jié)果因基本疾病而異。通常需進(jìn)行骨髓環(huán)鉆活檢來確定診斷。
X線檢查可發(fā)現(xiàn)骨的病變(骨髓硬化癥)表現(xiàn)為持久不變的骨髓纖維化或其他的骨質(zhì)改變(即腫瘤的造骨和溶骨性病變)。這些發(fā)現(xiàn)可提示貧血發(fā)生的原因。
治療
治療基本的疾病。特發(fā)性病例采用支持療法。如果貧血引起心血管癥狀，宜輸血。在原發(fā)性骨髓纖維化使用紅細(xì)胞生成素，雄激素和皮質(zhì)激素，以期增加紅細(xì)胞生成或減少其破壞，但療效有限。羥基脲(500mg/d或隔日)在大多數(shù)病例起到縮小脾臟和增高紅細(xì)胞數(shù)，然而需6～12個(gè)月奏效。
骨髓再生低下
貧血是骨髓再生低下常見的突出癥狀(參見第138節(jié))，屬正色素正細(xì)胞性貧血，伴骨髓紅系造血功能降低，巨幼樣和再生低下改變，有時(shí)環(huán)鐵粒幼細(xì)胞數(shù)增高。對(duì)于癥狀性貧血常可用紅細(xì)胞生成素治療，在那些血清紅細(xì)胞生成素水平比預(yù)期的貧血程度還要低下的病例特別有效。由于無效造血的存在以及貧血并非由紅細(xì)胞生成素分泌減少所致，因而需給予藥物學(xué)劑量。大約50%有效，這可使輸血減少。
非巨幼細(xì)胞性大細(xì)胞性貧血
非巨幼細(xì)胞性大細(xì)胞性貧血(即MCV＞95fl/細(xì)胞)是異質(zhì)性疾病。其外周血大細(xì)胞性改變并不伴隨巨幼紅細(xì)胞增多典型的實(shí)驗(yàn)室，生化和臨床表現(xiàn)。非巨幼細(xì)胞性大細(xì)胞性貧血可發(fā)生于各種不同的疾病，但發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。伴紅細(xì)胞膜過大的大細(xì)胞增多可發(fā)生于膽固醇酯化作用有缺陷的慢性肝病患者。脾切除后紅細(xì)胞可輕度變大，這由于在骨髓釋放出細(xì)胞以后，需經(jīng)脾臟模制紅細(xì)胞膜的緣故，雖然這些變化并不伴隨貧血。長(zhǎng)期酗酒亦伴有大細(xì)胞變化(MCV常在95～105fl/細(xì)胞)，這些變化并非由葉酸缺乏或其他明確的代謝機(jī)制所致。輕度的大細(xì)胞增多也可出現(xiàn)于再生障礙性貧血(見上文)，特別見于恢復(fù)期。在上述每一種病況，其貧血相關(guān)的機(jī)制與大細(xì)胞增多的是完全不同的，并且骨髓無巨幼細(xì)胞。血涂片上未見典型的大卵圓形細(xì)胞，同時(shí)不存在RDW增高的典型的巨幼細(xì)胞性貧血。
大細(xì)胞性改變常見于骨髓再生低下。此時(shí)RDW增高和顯著的細(xì)胞大小不均強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞的異質(zhì)性。骨髓見巨幼樣前體紅細(xì)胞(亦常見于晚期肝病)，其顯示出不同于典型巨幼細(xì)胞貧血的粗而致密的核染色質(zhì)。
巨幼細(xì)胞性大細(xì)胞性貧血
巨幼細(xì)胞的出現(xiàn)是由于DNA合成缺陷而RNA的合成繼續(xù)進(jìn)行，導(dǎo)致細(xì)胞漿增加和成熟，巨大的卵形紅細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)。同時(shí)在骨髓中所有細(xì)胞成熟過程中都存在障礙，即細(xì)胞漿的成熟程度超過細(xì)胞核的成熟程度，而形成巨幼細(xì)胞。正常細(xì)胞成熟過程受干擾使得髓內(nèi)細(xì)胞的死亡增加(紅細(xì)胞無效造血)，結(jié)果造成血中間接膽紅素和尿酸過多。由于所有細(xì)胞系造血均受影響，常在病程后期隨貧血可出現(xiàn)白細(xì)胞減少和血小板減少。另一特點(diǎn)是由于紅細(xì)胞生成障礙所致網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。中性多核白細(xì)胞的過度分裂是巨幼紅細(xì)胞狀態(tài)的一個(gè)典型標(biāo)志，但其產(chǎn)生的機(jī)制不明。除了從形態(tài)學(xué)方面來識(shí)別巨幼細(xì)胞性病變外，使用脫氧尿苷抑制試驗(yàn)可從生化角度確定DNA合成障礙的存在。
巨幼細(xì)胞貧血發(fā)生的機(jī)制是缺乏或不能利用維生素B12或葉酸；細(xì)胞毒制劑(一般為抗腫瘤藥物或免疫抑制藥)干擾DNA的合成；以及罕見的自主性腫瘤方式(Di Guglielmo綜合征，該綜合征被認(rèn)為是MDS轉(zhuǎn)化成的一種急性髓細(xì)胞白血病)。弄清巨幼細(xì)胞性貧血的病因和病理生理機(jī)制是至關(guān)重要的。
維生素B12缺乏所致貧血
維生素B12分子組成為核苷酸5，6-二甲苯咪唑在右上角連接帶有鈷原子(柯啉核)的4吡咯環(huán)。在自然界發(fā)生的一些不同的鈷銨(維生素B12復(fù)合物)僅因鈷原子連接不同而異(表1-2和表1-3)。
兩種生理性鈷銨輔酶［甲基鈷銨(MeCbl)和腺苷基鈷銨(AdoCbl)］實(shí)現(xiàn)維生素B12所有已知的生化作用。在核酸的新陳代謝中MeCbl功能是涉及DNA合成的輔因子。AdoCbl在Aliphate氨基酸，脂質(zhì)膜和丙酸鹽前體分解代謝上起一個(gè)清除系統(tǒng)的作用，并可能是涉及髓鞘質(zhì)合成改變和修復(fù)的輔因子。
維生素B12可從肉類，動(dòng)物蛋白食物獲得。其在末端回腸吸收需要有內(nèi)因子(胃粘膜壁細(xì)胞的分泌物)轉(zhuǎn)運(yùn)使其透過腸粘膜。內(nèi)因子促進(jìn)B12吸收過程非常復(fù)雜。食物中維生素B12與涎液中蛋白質(zhì)鍵(Rbinders)相結(jié)合，以便在胃的酸性環(huán)境下保護(hù)維生素B12。當(dāng)維生素B12復(fù)合物(B12-Rbinders)進(jìn)入小腸時(shí)，胰酶切開結(jié)合鍵后，鈷銨與胃內(nèi)因子結(jié)合，在回腸吸收。
維生素B12以MeCbl，5'-去氧AdoCbl和羥基鈷銨與特異性蛋白轉(zhuǎn)鈷銨(transcobalamins)Ⅰ和Ⅱ結(jié)合形式存在于血漿之中。轉(zhuǎn)鈷銨Ⅰ是一種貯存形式，轉(zhuǎn)鈷銨Ⅱ是一種生理性B12轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。血漿維生素B12的濃度正常范圍為200～750pg/ml(150～550pmol/L)，約占總體含量的0.1%，大多在肝臟。主要通過膽汁排出，少量經(jīng)腎臟。全天總丟失量為2～5μg；有一些在肝內(nèi)再利用。
由于利用速率緩慢，并有相當(dāng)量的儲(chǔ)備，維生素B12缺乏癥［組織儲(chǔ)備低于0.1mg，血清水平低于150pg/ml(＜110pmol/L)］一般需經(jīng)幾個(gè)月到幾年始可出現(xiàn)。肝內(nèi)正常儲(chǔ)備的維生素B12，在內(nèi)因子缺乏情況下，足以維持3～5年的生理需要，而在肝內(nèi)重吸收能力普遍降低的情況下，則上述維持期顯著縮短為一年。然而，在絕對(duì)忌葷食的母親哺乳的嬰兒，由于肝貯備有限和生長(zhǎng)的要求過高，可發(fā)生造血系和神經(jīng)系病變。
病因?qū)W和病理生理學(xué)
維生素B12的吸收減少是主要的病理生理病因機(jī)制，可由幾種因素之一所造成(表127-5和參見第30節(jié))。維生素B12缺乏性貧血常用的代名詞是惡性貧血，經(jīng)典的惡性貧血指內(nèi)因子分泌喪失導(dǎo)致B12缺乏所引起的(參見第23節(jié)胃炎)。在盲曲(盲袢)綜合征(因細(xì)菌利用維生素B12)或魚絳蟲感染時(shí)可能發(fā)生爭(zhēng)奪可利用的維生素B12及內(nèi)因子分裂現(xiàn)象�；啬c吸收部位先天性缺失，也可能由于炎癥性局限性腸炎或手術(shù)切除而受到破壞。造成維生素B12吸收減少的較少見的原因有慢性胰腺炎，吸收障礙綜合征，以及使用某些藥物(例如口服鈣螯合劑，氨基水楊酸，雙胍)。維生素B12攝入不足(素食者)，以及很少見的原因是甲狀腺功能亢進(jìn)，維生素B12代謝增強(qiáng)。在老年人維生素B12缺乏十分常見的原因是上述任何機(jī)制以外的與食物結(jié)合B12的吸收不足。純B12是可吸收的，而與食物結(jié)合的B12是難以使之釋放和吸收的。
在神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變稱為聯(lián)合系統(tǒng)性疾病。在大腦白質(zhì)和周圍神經(jīng)退行性變包括軸突和髓鞘，一般先于后束和皮質(zhì)脊髓束的退行性變，但神經(jīng)元的變性比起髓鞘索的要小得多。視神經(jīng)偶爾受累。
癥狀和體征
當(dāng)肝臟中貯存的大量維生素B12耗盡時(shí)，通常隱襲地漸進(jìn)性地出現(xiàn)貧血。貧血常比所反映的癥狀來得嚴(yán)重，因?yàn)椴∏榘l(fā)展緩慢，使得機(jī)體能在生理上適應(yīng)。偶見肝脾腫大。可能存在各式各樣的胃腸道癥狀，包括厭食，間歇性便秘和腹瀉，不定位的局部性腹痛。舌炎可能為早期癥狀，通常訴有舌頭燒灼感。體重銳減是常見癥狀。在罕見的體征中可能有原因不明的發(fā)熱，然而對(duì)維生素B12療法有快速反應(yīng)。
即使沒有貧血，神經(jīng)系統(tǒng)也可能受累，特別在60歲以上患者，外周神經(jīng)受累很常見，隨后是脊髓神經(jīng)系癥狀偶可先于血液系異常(若已攝入葉酸者，可無血液學(xué)異常)。
早期檢查可見在四肢外周定位與振動(dòng)感覺喪失，伴隨輕度到中度的衰弱和反射消失。在病程后期出現(xiàn)強(qiáng)直狀態(tài)，巴賓斯基反應(yīng)，在下肢本體和振動(dòng)感覺較嚴(yán)重的喪失，和共濟(jì)失調(diào)。觸覺可能受損，然而痛覺和溫度受累常不大。上肢受累較下肢為遲并不持續(xù)。有的還有興奮性增高，輕度抑郁癥。還可發(fā)生黃-藍(lán)色色盲。偏執(zhí)狂［巨幼細(xì)胞性狂(megaloblastic madness)］。在晚期病例可出現(xiàn)譫妄或精神紊亂，大腦麻痹性共濟(jì)失調(diào)以及有時(shí)發(fā)生位置性低血壓。
診斷和實(shí)驗(yàn)室檢查
聯(lián)合系統(tǒng)性疾病應(yīng)與壓縮性脊髓損傷和多發(fā)性硬化癥相鑒別。由于神經(jīng)障礙持續(xù)數(shù)月或數(shù)年是不可逆的，因而早期診斷是重要的。
貧血為大細(xì)胞性，紅細(xì)胞平均體積＞100fl。血涂片顯示大型卵圓形紅細(xì)胞大小不均。正如所預(yù)期的，RDW增大。常有Howell-Jolly小體(殘存的核碎片)。如病人未經(jīng)治療，則網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。粒細(xì)胞分葉過多是最早的癥狀之一；中性粒細(xì)胞減少發(fā)生得較晚。大約有1/2的嚴(yán)重病例可發(fā)生血小板減少癥；而且血小板的大小和形態(tài)異常。骨髓表現(xiàn)為紅細(xì)胞系增生及巨幼細(xì)胞變。由于無效的紅細(xì)胞生成，血清間接膽紅素可能增多，有缺陷的紅細(xì)胞壽命縮短。乳酸脫氫酶常升高，這反映了嚴(yán)重的無效造血和溶血增加。與溶血一致，血清鐵蛋白常增高(＞300ng/ml)。
作為巨幼細(xì)胞增多起因的維生素B12缺乏癥檢測(cè)的最常用的方法，是血清維生素B12的測(cè)定法。盡管存在假陰性，然而一般說來，＜150pg/ml(＜110pmol/L)是確定維生素B12缺乏的可靠指標(biāo)。＜120pg/ml(＜90pmol/L)表明有貧血或神經(jīng)系病變。在可疑的情況［150～250pg/ml(110～180pmol/L)］下以及臨床判斷提示維生素B12缺乏時(shí)，則需要輔以其他的檢查。組織缺乏維生素B12可導(dǎo)致甲基丙二酸尿(和丙酸尿)。因此測(cè)定血清甲基丙二酸是一項(xiàng)非常敏感的維生素B 12缺乏試驗(yàn)。在可疑的假陰性情況下，特別是老年患者(在組織缺乏維生素B12時(shí)，5%～10%血清維生素B12水平是正常的)，本血清測(cè)定已成為最可靠的診斷指標(biāo)。不常用的方法是轉(zhuǎn)鈷銨Ⅱ-B12濃度測(cè)定。該濃度＜40pg/ml(＜30pmol/L)，則B12處于負(fù)平衡。
B 12缺乏診斷確定后，必須搞清病理生理機(jī)制。有80%～90%惡性貧血病人可從血清中查出抗胃壁細(xì)胞的自身抗體，大多數(shù)病人還有抗內(nèi)因子抗體，其對(duì)診斷比較重要。內(nèi)因子抗體檢查時(shí)患者5天前應(yīng)未接受維生素B12。大部分惡性貧血病人存在胃酸缺乏。胃液分析表明，胃液分泌量少(胃液缺乏)，其pH＞6.5；若使用組織胺后，pH值升至6.8～7.2，則可證實(shí)胃酸缺乏。無內(nèi)因子分泌是典型惡性貧血發(fā)病的基礎(chǔ)。由于胃酸與內(nèi)因子的分泌量可能并不一致，應(yīng)在收集到的胃液中測(cè)定內(nèi)因子的含量，而不必考慮pH值的多少。
Schilling試驗(yàn)可測(cè)定放射性維生素B12(帶有和不帶有內(nèi)因子)的吸收量。這對(duì)接受過治療而處于臨床緩解的病人的診斷特別適用，但對(duì)其診斷的正確性仍有疑問。該試驗(yàn)是通過口服放射性標(biāo)記的維生素B12，在1～6小時(shí)后再經(jīng)胃腸道外給予足量的維生素B12(1000μg)以避免肝臟放射性B12的貯存；然后測(cè)定所收集的24小時(shí)尿中的放射示蹤維生素B12的百分?jǐn)?shù)(正常＞9%給予劑量)。如尿中的排泄量降低(在腎功能正常的條件下，＜5%)，則表明對(duì)維生素B12的吸收減少。此試驗(yàn)稱為Schilling試驗(yàn)Ⅰ。然后使用標(biāo)記放射性鈷的豬內(nèi)因子來重復(fù)Schilling試驗(yàn)，稱為Schilling試驗(yàn)Ⅱ。如果在Schilling試驗(yàn)Ⅰ的維生素B12排泄量減少能通過Schilling試驗(yàn)Ⅱ而得到矯正，則表明缺乏內(nèi)因子是維生素B12缺乏的病理生理機(jī)制。如不能矯正，則表明胃腸吸收不良(如舌炎性腹瀉)。Schilling試驗(yàn)Ⅲ在為期兩周的試驗(yàn)中口服抗生素后進(jìn)行。由于該試驗(yàn)要為體內(nèi)提供足量維生素B12，因而應(yīng)當(dāng)在其他的一切檢查和治療性試驗(yàn)完成以后進(jìn)行，該試驗(yàn)并不能測(cè)定食物結(jié)合B12的吸收，也不能檢測(cè)老年患者食物結(jié)合B12釋放的缺陷。
由于惡性貧血病人中胃癌的發(fā)病率增高，診斷時(shí)宜作胃腸道X射線檢查。通過檢查還可以發(fā)現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血的其他原因(例如小腸憩室，或盲曲，以舌炎性腹瀉為表現(xiàn)的小腸異常)。當(dāng)臨床所見(指癥狀，大便隱血反應(yīng)陽(yáng)性等)提示胃部病變時(shí)，應(yīng)連續(xù)隨診；定期內(nèi)鏡與X線檢查的價(jià)值尚不完全清楚。
治療
體內(nèi)保持的維生素B12量與所給予的量是成比例的。計(jì)算治療所需的維生素B12劑量是困難的，因?yàn)槌渥銊┝繎?yīng)包括肝臟貯存量(正常為3000μg～10000μg)，在病程中維生素B12貯備低下。一般使用維生素B121000μg肌內(nèi)注射，每周2～4次直至血液學(xué)異常得到糾正，然后每月注射1次。另外，一種不常用的方法是給予很大劑量維生素B12 0.5～2mg/d，口服。雖然血液學(xué)異常狀況在6周內(nèi)可糾正，但在神經(jīng)方面的改善可能需時(shí)18個(gè)月。使用葉酸代替維生素B12進(jìn)行治療都是禁忌的，因?yàn)樗芤l(fā)神經(jīng)癥狀。如果根據(jù)骨髓中缺乏可染色的鐵以及其他參數(shù)(如血清鐵蛋白＜200ng/L)確診并存缺鐵時(shí)，在維生素B12治療開始前需要口服鐵劑。除非維生素B12缺乏的病理生理機(jī)制被糾正，維生素B12的維持療法必須終身進(jìn)行。
維生素B12的依賴性
一些遺傳性維生素B12依賴性代謝性疾病引起巨幼細(xì)胞性貧血已有報(bào)道。其在細(xì)胞攝取維生素前體，維生素轉(zhuǎn)換為酶的形式或輔酶-酶蛋白之間的相互作用方面存在缺陷。甲基丙二酸代謝常受累，導(dǎo)致尿排出量顯著增多。同時(shí)病人(嬰兒)伴有機(jī)制不明的嚴(yán)重的代謝性酸中毒。這些疾病常對(duì)大劑量維生素B12(1000μg/d肌內(nèi)注射)有效。
葉酸缺乏所致貧血
大多植物和動(dòng)物組織含有葉酸(蝶酰谷氨酸，葉酸)，以還原甲基和甲酰多聚谷氨酸鹽形式存在(表1-2和1-3來源和日需量)。四氫葉酸鹽在轉(zhuǎn)運(yùn)一碳單位(如在嘌呤和嘧啶核苷酸生物合成中)，氨基酸轉(zhuǎn)換(如組氨酸通過亞氨甲基谷氨酸而轉(zhuǎn)變成谷氨酸)以及甲酸鹽的產(chǎn)生和利用方面起輔酶作用。
吸收在十二指腸和空腸上段進(jìn)行。在上皮細(xì)胞內(nèi)食物中多聚谷氨酸鹽被還原為二氫和四氫葉酸鹽。它們與蛋白質(zhì)結(jié)合，并以甲基四氫葉酸鹽形式轉(zhuǎn)運(yùn)。血清濃度變動(dòng)于4～21ng/ml(9～48nmol/L)，與飲食攝入量密切有關(guān)。紅細(xì)胞葉酸鹽［正常值225～640ng/ml全血(510～1450nmol/L)，換算為紅細(xì)胞比容為45%］是一種較好的葉酸組織含量指標(biāo)。全身葉酸鹽約70mg，1/3貯存在肝臟，約20%攝入的葉酸鹽未經(jīng)吸收，并與膽汁中未能重吸收的60～90μg/d一起排出。
病因?qū)W和病理生理學(xué)
葉酸缺乏的病因見表127-6。
葉酸在諸如綠葉蔬菜，酵母，肝，食用菌之類的食物中含量豐富，但長(zhǎng)時(shí)間的烹煮會(huì)使其受到破壞。在無葉酸攝入的情況下，肝臟的貯存僅能供2～4個(gè)月之需。通過飲食攝入的葉酸量常不充足。酒精可干擾葉酸的中間代謝，腸道的吸收和肝內(nèi)貯備。因此進(jìn)食很少的人(如只進(jìn)茶與面包或長(zhǎng)期嗜酒)易因葉酸缺乏而發(fā)生大細(xì)胞性貧血，有如在慢性肝臟病患者所見的一樣。由于胎兒從母體獲取葉酸，孕婦易發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。
腸道吸收不良是葉酸缺乏的另一常見原因(參見第30節(jié))。在熱帶口炎性腹瀉時(shí)，吸收不良是繼發(fā)于因葉酸缺乏而產(chǎn)生的腸粘膜萎縮，即使給予小劑量的葉酸常可消除貧血和脂肪痢。長(zhǎng)期使用抗驚厥藥或口服避孕藥的病人，由于吸收減少可出現(xiàn)葉酸缺乏現(xiàn)象；而長(zhǎng)期使用抗代謝藥物(甲氨蝶呤)和抗微生物制劑(例如甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑)者，則因葉酸代謝受干擾而缺乏葉酸。最后，在妊娠，哺乳，慢性，特別是遺傳性溶血性貧血或銀屑病，以及長(zhǎng)期透析，由于需要增加，也會(huì)出現(xiàn)葉酸缺乏現(xiàn)象。
診斷
基本的臨床表現(xiàn)即為貧血的癥狀與體征。根據(jù)外周血和骨髓的檢查結(jié)果難以區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏，但葉酸缺乏時(shí)無神經(jīng)病變(見維生素B12缺乏)。在胎兒與嬰兒期神經(jīng)系統(tǒng)中，葉酸是至關(guān)重要的。當(dāng)妊娠期葉酸攝入不足可發(fā)生伴嚴(yán)重神經(jīng)缺陷的神經(jīng)管缺損。另一不常見的神經(jīng)癥狀，妊娠不安腿綜合征(restless legs)也是與葉酸缺乏有關(guān)。本病與其他類型巨幼細(xì)胞貧血鑒別的主要化驗(yàn)是表明葉酸不足。若血清葉酸水平＜4ng/ml(＜9nmol/L)提示葉酸缺乏；若紅細(xì)胞葉酸鹽水平低下(正常為225～600ng/ml)便可確診組織缺乏(正常范圍的標(biāo)準(zhǔn)取決于所采用的檢測(cè)方法)。但前述兩項(xiàng)檢查結(jié)果可出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性，血清高(同型)半胱氨酸測(cè)定可提供最可靠的組織缺乏的依據(jù)，但維生素B 12亦有同樣的途徑，因而甲基丙二尿酸和高半胱氨酸兩項(xiàng)檢查都應(yīng)進(jìn)行測(cè)定，若檢查結(jié)果前項(xiàng)正常后項(xiàng)升高，則可確診為葉酸缺乏。
治療
每日口服1mg葉酸以補(bǔ)充組織的需要。正常時(shí)每日葉酸鹽需要量約50μg，在孕婦和兒童則需要此量的2～3倍(注意：巨幼細(xì)胞性貧血，在用葉酸治療前應(yīng)排除維生素B12缺乏，否則葉酸雖可使貧血緩解，但會(huì)使伴隨的神經(jīng)病變加劇)。對(duì)孕婦，特別那些過去妊娠曾發(fā)生胎兒或嬰兒神經(jīng)管缺損的，推薦劑量為5mg/d。
維生素C缺乏所致貧血
維生素C缺乏(參見第3節(jié))，常伴低色素正細(xì)胞性貧血，偶爾發(fā)生小細(xì)胞性(伴慢性失血時(shí))貧血。偶見大細(xì)胞性維生素C缺乏貧血，是伴有葉酸缺乏的緣故，治療也就需同時(shí)用維生素C(500mg/d)和葉酸(見上文)。
