本節(jié)討論重要的全身性真菌病。皮膚癬病和其他皮膚感染參見第113節(jié)；真菌過敏引起的肺部疾患在第76節(jié)討論，累及胸膜的真菌病在第80節(jié)討論；泌尿生殖系統(tǒng)真菌病見第227節(jié)。
一般診斷原則
許多真菌為機(jī)會致病菌，通常不致病，只有在宿主免疫力低下時(shí)才致病(參見第151節(jié))。接受類固醇，免疫抑制劑和抗代謝藥治療的病人特別容易發(fā)生機(jī)會性真菌感染；另外，艾滋病，氮血癥，糖尿病，支氣管擴(kuò)張，肺氣腫，結(jié)核，淋巴瘤，白血病或燒傷病人也易發(fā)生這種感染。念珠菌病，曲菌病，藻菌病，諾卡菌病及隱球菌病均是典型的機(jī)會致病真菌感染(諾卡菌病在第175節(jié)討論)。在具有免疫能力的病人中，伴有肺炎和敗血癥的彌散性真菌病少見，而且肺部病變發(fā)展緩慢。全身性真菌感染免疫力嚴(yán)重低下病人時(shí)，通常表現(xiàn)為急性和亞急性的表現(xiàn)，伴快速發(fā)展的進(jìn)行性肺炎，真菌血癥或肺外彌散性癥狀。
原發(fā)性真菌病具有典型的地理分布特征。例如在美國，球孢子菌病實(shí)際上限于西南部；組織胞漿菌病主要見于東部和中西部；芽生菌病僅見于北美洲和非洲；副球孢子菌病，有時(shí)稱為南美芽生霉菌病，僅見于南美大陸。但是，受感染的旅游者可在離開這些地方性流行區(qū)后一段時(shí)間才發(fā)病。
具有免疫力的病人的全身性真菌病表現(xiàn)為典型的慢性過程，要經(jīng)數(shù)月甚至數(shù)年后在就醫(yī)時(shí)才被發(fā)現(xiàn)或診斷。癥狀都比較輕，但可發(fā)生發(fā)熱，寒戰(zhàn)，夜汗，厭食，體重減輕，全身不適以及抑郁等。
真菌從肺部的原發(fā)病灶播散時(shí)，可引起具有特征性的臨床表現(xiàn)。例如，隱球菌病常表現(xiàn)為慢性腦膜炎，進(jìn)行性彌散性組織胞漿菌病廣泛累及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(肝，脾，骨髓)，芽生菌病表現(xiàn)為單一或多處皮膚病變。
免疫血清學(xué)試驗(yàn)可用于許多全身性真菌病，但僅少數(shù)可作為確診的依據(jù)。其中能檢測真菌，特別是新生隱球菌和最近進(jìn)行的組織胞漿菌特異性抗原產(chǎn)物的試驗(yàn)是最有用的檢測方法。有些試驗(yàn)，如檢測抗球孢子菌抗體的補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，具有特異性，不需要獲得滴度增高的證據(jù)便可提供非常有價(jià)值的確診依據(jù)，同時(shí)還可提示肺外播散的相對危險(xiǎn)性。慢性腦膜炎時(shí)，腦脊液抗球孢子菌抗體補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)陽性，�？勺鳛樾枰M(jìn)行積極的抗真菌治療的唯一確診指征。但是，多數(shù)抗真菌抗體試驗(yàn)的使用受到限止。因?yàn)�，許多試驗(yàn)的敏感性低和/或特異性差，并且，需要長時(shí)間才能測到高的或上升的抗體滴度，對指導(dǎo)初期的治療無幫助。
確診通常以從痰，尿，血，骨髓或感染組織標(biāo)本中檢出病原真菌為依據(jù)。但痰培養(yǎng)陽性對白念珠菌等共生菌或曲霉菌等環(huán)境中常見的真菌則難以確定其臨床意義。所以，只有通過證實(shí)組織已受侵害，才能確定其致病作用。
與病毒和細(xì)菌性疾病相反，真菌感染常以入侵真菌具有鑒別價(jià)值的形態(tài)學(xué)特征依據(jù)的高度可靠性作組織病理學(xué)診斷，而并不依靠特異性的抗體檢測。但是，難以最終鑒定，特別是當(dāng)只能找到少量真菌時(shí)尤為困難。所以，只要有可能，組織病理學(xué)診斷應(yīng)經(jīng)培養(yǎng)來證實(shí)。感染的活動性判斷應(yīng)根據(jù)多個(gè)不同部位取材的培養(yǎng)，發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，與特殊受累器官相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如肝功能試驗(yàn))以及某些真菌病的免疫血清學(xué)試驗(yàn)。
一般治療原則
全身性抗真菌治療的藥物包括：兩性霉素B，各種唑類衍生物以及氟胞嘧啶。除抗真菌化療和一般內(nèi)科處理外，還可能需要外科手術(shù)清除某些局灶性感染。選擇用于治療系統(tǒng)性真菌感染的特異性藥物見表158-1。
兩性霉素B 盡管兩性霉素B具有高的毒性，但仍是目前用于治療多數(shù)致命性全身真菌病的標(biāo)準(zhǔn)療法。治療慢性真菌病，常以≥0.3mg靜脈注射開始，以后每日逐漸增加0。1mg/kg直至達(dá)到期望高峰劑量(常為單劑0.4～1.0mg/kg，但一般不能超過50mg/d)。如病人能耐受更高濃度靜脈滴注所致的急性毒性作用，每日靜脈注射劑量可逐漸變?yōu)?a class="channel_keylink" href="/mingzu/2009/20090512121628_153843.shtml" target="_blank">更方便的應(yīng)用2倍高峰日劑量的隔日治療方案。延長療程也可調(diào)整為次數(shù)更少更方便的劑量方案(如每周3次)。對急性致命性真菌病，如果病人能耐受，兩性霉素B可用期望高峰劑量(0.6～1.0mg/(kg.d))開始治療。對某些快速進(jìn)展的機(jī)會性真菌病(如侵襲性曲菌病)，有時(shí)可用高達(dá)1.5mg/(kg.d)的高峰劑量，通常分2次或3次靜脈滴注。
作為標(biāo)準(zhǔn)制劑的脫氧膽酸膠質(zhì)體兩性霉素B，常須置于5%葡萄糖水中給藥，因?yàn)辂}(包括生理鹽水和KCl)可使藥物沉淀。盡管多數(shù)病人在20～60分鐘內(nèi)快速靜脈滴注是安全的，但通常給藥時(shí)間應(yīng)維持2～3小時(shí)。副反應(yīng)常輕微，但有些病人可有寒戰(zhàn)，發(fā)熱，惡心，嘔吐，厭食，頭疼以及偶爾可有低血壓。用藥前常給對乙酰氨基酚(撲熱息痛)或阿司匹林。靜脈一次注射25～50mg氫化可的松，可使少數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)熱，惡心，嘔吐或低血壓癥狀的病人獲得緩解。然后加到靜脈滴注液中滴入，以預(yù)防或減小副反應(yīng)。多數(shù)病例，在以后的延長療程中，氫化可的松的用量可逐漸降低直至停用。鹽酸哌啶50～75mg靜脈注射能緩解或預(yù)防畏寒和寒戰(zhàn)�？赡軙l(fā)生化學(xué)性血栓靜脈炎。
兩性霉素B鞘內(nèi)注射給藥有時(shí)可用于治療慢性腦膜炎。經(jīng)常是通過直接腦池內(nèi)注射或用連接室內(nèi)導(dǎo)管的皮下奧馬耶貯器注射�？赡軙l(fā)生頭疼，惡心，嘔吐，但每次鞘內(nèi)注射時(shí)加地塞米松可減輕癥狀。腰椎鞘內(nèi)注射很少使用，因?yàn)樗幬锟烧`入到累及的大腦區(qū)域，并有可能發(fā)生引起粘連性蛛網(wǎng)膜炎的嚴(yán)重局部炎癥反應(yīng)。在注射給藥時(shí)，應(yīng)用針筒將10ml或更多的腦脊液抽到含有用5%葡萄糖水稀釋為0.2mg/ml的兩性霉素B的針筒內(nèi)，然后在2分鐘或更長時(shí)間緩慢注入0.05～0.5mg。如能耐受，常逐漸增加劑量，直至每周3次0.5mg的高峰劑量。
兩性霉素B治療的主要毒性危險(xiǎn)是腎功能損害。應(yīng)在治療前和治療期間定期測定血清肌酐及尿素氮(BUN)水平。在具有腎毒性的抗菌藥中，兩性霉素B是唯一不是主要經(jīng)腎臟排泄的藥物。所以，當(dāng)腎臟衰竭加重時(shí)，不會增加藥物的累積量。因此，中度腎功能異常時(shí)，不必降低劑量。然而，如果治療開始時(shí)病人腎功能正常，當(dāng)血清肌酐升至＞3.0～3.5mg/dl(265～309μmol/L)或尿素氮超過50mg/dl(18mmol/L)時(shí)，應(yīng)降低兩性霉素B的劑量。靜脈滴注兩性霉素B前，先用生理鹽水靜脈補(bǔ)液，可減輕藥物的急性腎臟毒性。由兩性霉素B引起的輕度至中度腎功能異常，一般在療程結(jié)束后可逐漸消退。永久性腎損害主要發(fā)生在接受長療程的病人(例如，接受兩性霉素B治療總量超過4g的病人，有75%發(fā)生永久性腎功能缺陷)。在使用兩性霉素B前或使用中有嚴(yán)重腎功能受損的病人，在最終決定靜脈注射的劑量時(shí)，必須權(quán)衡全身性真菌病的嚴(yán)重性和其他替代性抗真菌藥的療效與腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)之間的利弊。除腎毒性外，兩性霉素B常引起以貧血為主要表現(xiàn)的骨髓功能抑制。肝毒性及其他嚴(yán)重的副作用不常見。醫(yī)學(xué)全在線m.quanxiangyun.cn
近來，為了降低兩性霉素B毒性而維持其療效，對幾種脂質(zhì)載體進(jìn)行了評價(jià)。盡管這些制劑的組成，急性毒性作用及血清清除率不同，但均能使兩性霉素B在肝，脾及肺濃縮沉積，腎臟毒性低于標(biāo)準(zhǔn)的脫氧膽酸鹽兩性霉素B。其次，能安全地使用更高劑量的脂質(zhì)體制劑。歐洲已有3種制劑用于臨床，但美國只有1種獲準(zhǔn)使用。在美國使用的兩性霉素脂質(zhì)體復(fù)合物，僅限用于對膠質(zhì)體兩性霉素B不敏感的侵襲性曲菌病，或因腎功能異常而不能足量使用標(biāo)準(zhǔn)制劑治療的病人。目前，正在患各種真菌病的病人中正進(jìn)行試驗(yàn)，以確定這種脂質(zhì)體復(fù)合制劑，兩性霉素B膠溶液，微脂粒兩性霉素B制劑和微脂粒包被制菌霉素(另一種與兩性霉素B相關(guān)的雙鏈抗真菌藥)的相對安全性和藥效。有學(xué)者曾將兩性霉素B與內(nèi)脂合用，但這似乎無用，制劑未標(biāo)準(zhǔn)化，因此變化不一，也未見腎毒性明顯的或持久的降低。
唑類抗真菌藥 這類藥沒有腎臟毒性，可口服。已方便地用于慢性真菌病的門診治療。酮康唑是最先使用的該類口服藥，但現(xiàn)已大部分被更新，更有效的低毒三唑衍生物如氟康唑和伊曲康唑取代。
氟康唑是水溶性的，口服后幾乎可完全吸收，大部分以原藥隨尿液排出，半衰期＞24小時(shí)，可1日單劑使用。血腦屏障通透率高(可達(dá)血清水平的70%以上)。特別適用于隱球菌病和球孢子菌腦膜炎(見下文)。它也是一種可替代兩性霉素B治療非中性細(xì)胞減少癥病人的念珠菌血癥有效，低毒的藥物。雖然批準(zhǔn)最初用于治療全身性真菌病的劑量是200～400mg/d，但對一些嚴(yán)重真菌病人(見下文)，用量可高達(dá)800mg/d，在有限的試驗(yàn)中，日給藥量甚至≥1000mg也未出現(xiàn)過度毒性。
克氏念珠菌(candidacruzii)是典型的抗氟康唑真菌，平滑念珠菌的敏感性一般較白念珠菌低。由于廣泛重復(fù)地用于念珠菌病和其他真菌病的治療和預(yù)防，其他抗氟康唑的念珠菌種在不斷增加。至今，除少數(shù)外，多數(shù)抗性念珠菌株對伊曲康唑敏感。應(yīng)特別注意的是，從未接受過唑類藥物治療的非艾滋病念珠菌感染者，也有出現(xiàn)有氟康唑抗性株的報(bào)道。當(dāng)其他療法可有效治療皮膚粘膜念珠菌病時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格限止不加選擇地使用氟康唑。
消化道不適和皮疹是最常見的副作用，較嚴(yán)重的毒性作用少見，但是，曾發(fā)生過用氟康唑所致肝壞死，Stevens-Johnson綜合征，過敏，禿發(fā)和在妊娠3個(gè)月后使用出現(xiàn)胎兒先天性畸形。氟康唑與其他藥物的相互作用少于酮康唑和伊曲康唑。然而，氟康唑有時(shí)引起環(huán)孢菌素，利福布丁，雙苯內(nèi)酯脲，華法林抗凝劑，黃酰脲類藥物如甲苯黃酊脲，或疊氮胸苷等藥的血濃度增高。利福平能降低氟康唑的血濃度。
伊曲康唑已成為用于治療皮下淋巴孢子絲菌病和輕中度組織胞漿菌病，芽生菌病或副球孢子菌病的標(biāo)準(zhǔn)治療。對輕度侵襲性曲菌病，某些球孢子菌病及某種類型的著色霉菌病也有效。由于該藥具高脂溶性和能與蛋白質(zhì)結(jié)合，其血濃度偏低，而組織濃度一般偏高，在尿或腦脊髓液中的藥物濃度則微不可測。盡管有用該藥治療某些類型真菌性腦膜炎成功的報(bào)道，但仍不是首選藥物。
伊曲康唑與酮康唑一樣，在酸性條件下易于吸收，所以口服后血濃度可發(fā)生變化。酸性飲料(如可樂，酸果汁)或食物均可促進(jìn)吸收。但如果與那些降低胃酸的處方或非處方藥物合用，可降低對該藥的吸收。能降低伊曲康唑血清濃度的藥物包括利福平，利福布丁，雙去氧肌苷，苯妥英和卡馬西林。伊曲康唑也可抑制其他藥物在體內(nèi)的代謝降解，而致使血濃度上升引起嚴(yán)重的后果。如果與西沙必利和某些抗組胺藥如特非那定，阿司咪唑或者氯雷他定合用，會發(fā)生嚴(yán)重的甚至致命性的心律失常。伴隨伊曲康唑引起的環(huán)孢菌素和降膽固醇藥如洛伐他酊，西伐他酊的血濃度上升時(shí)，曾出現(xiàn)橫紋肌溶解。當(dāng)地高辛，他克羅姆，口服抗凝血藥或口服降血糖藥與伊曲康唑合用時(shí)，血濃度也會上升。
劑量達(dá)到400mg/d時(shí)，主要出現(xiàn)消化系統(tǒng)的副作用，但曾報(bào)道有少數(shù)男性病人出現(xiàn)陽痿，更高劑量則可引起低血鉀，高血壓及水腫。其他已報(bào)道的副作用包括過敏性皮疹，肝炎和幻覺。
氟胞嘧啶 該藥為核苷酸類似物，溶于水，口服易吸收。由于對本藥已存在抗性或正在出現(xiàn)抗性很普遍，所以幾乎一直是與其他抗真菌藥合用的，常與兩性霉素B合用。最初氟胞嘧啶與兩性霉素聯(lián)合用于治療隱球菌病，但已證明可用于治療某些彌散性念珠菌病，其他酵母菌感染和嚴(yán)重的侵襲性曲霉菌病。氟胞嘧啶單獨(dú)使用，偶爾可使某些著色霉菌病得到改善(但不能治愈)。目前，將氟胞嘧啶與唑類藥聯(lián)合試用于治療隱球菌病和其他一些真菌病，雖然已取得期望的初步結(jié)果，但仍處于試驗(yàn)階段。
氟胞嘧啶的常規(guī)用量(每日150mg/kg，分4次口服)即可在血清，尿及腦脊液中達(dá)到高的藥物水平。由于氟胞嘧啶主要由腎臟排除，當(dāng)與兩性霉素B合用時(shí)，特別是當(dāng)后者的用量達(dá)到＞0.4mg/(kg.d)時(shí)，血濃度很易升高至產(chǎn)生腎臟毒性范圍�？砂l(fā)生可逆性肝功能異常。應(yīng)當(dāng)控制氟胞嘧啶的血清濃度，調(diào)節(jié)用藥劑量，將血清濃度保持在40～60μg/ml的范圍，以降低出現(xiàn)血小板減少和血細(xì)胞減少的危險(xiǎn)。在兩性霉素B腎臟毒性出現(xiàn)早期，氟胞嘧啶的濃度常增高，此時(shí)，肌酐有效清除明顯增加，而血清肌酐值沒有較大的增加。所以，特別是如果沒有及時(shí)取得血濃度資料時(shí)，應(yīng)慎重地從較低劑量開始(每日100mg/kg)，然后，根據(jù)腎功能進(jìn)一步降低的程度，參照所附劑量圖表，相應(yīng)下調(diào)藥物劑量。
